肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是前列腺癌化疗过程中常见的血液学并发症，不仅可能导致化疗减量或延迟，还会增加患者的出血风险。近年来，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）逐渐成为CTIT管理的重要手段。但前列腺癌患者群体有其特殊性——该人群本身静脉血栓栓塞（VTE）风险较高，部分患者往往需要同时接受抗凝治疗。当TPO-RA与抗凝药物“相遇”时，血栓风险是否会叠加？这一现实问题常让临床医生面临抉择困境。
海曲泊帕（hetrombopag）是我国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，目前已获批用于CTIT等适应证。关于其在合并抗凝需求的前列腺癌患者中的安全性数据，主要来源于关键注册研究的亚组分析及上市后积累的临床证据。
本文将结合现有研究结果，梳理海曲泊帕在CTIT治疗中与血栓相关的安全性表现，并探讨其与抗凝药物联合应用时的风险考量，以期为日常诊疗提供一定参考。
海曲泊帕属于口服小分子非肽类TPO-RA，能够选择性结合血小板生成素受体（c-Mpl）的跨膜结构域，进而激活JAK/STAT、MAPK等下游信号通路，促进巨核细胞增殖分化及血小板生成[1]。与rhTPO等肽类药物不同，海曲泊帕与内源性TPO的结合位点并不重叠，因此不存在竞争性抑制，两者联用时还可能产生协同效应。
从药理学层面来看，TPO-RA是否会增加血栓风险一直是临床关注的焦点。理论上，血小板计数的提升可能间接改变凝血状态。不过，现有研究显示，海曲泊帕在推荐剂量下主要将血小板恢复至安全水平，而非过度推高。在其关键III期研究中，治疗组的血小板计数恢复过程整体可控，并未观察到血小板过度增高的明显信号[1]。
值得注意的是，前列腺癌患者本身就是血栓高危人群。高龄、肿瘤相关的高凝状态、雄激素剥夺治疗（ADT）以及化疗药物的使用，均会进一步推高VTE发生风险。因此，在评估海曲泊帕与抗凝药物联合使用的安全性时，必须将疾病特征与治疗背景纳入整体考量。
海曲泊帕获批CTIT适应证的关键依据，是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。该研究纳入了接受含铂方案化疗的实体瘤患者，按随机化分组接受海曲泊帕或安慰剂治疗，主要终点为化疗周期内的血小板计数恢复情况[1]。
就血栓事件而言，结果显示海曲泊帕组与安慰剂组之间的血栓栓塞事件发生率未见显著差异。这提示在常规临床使用条件下，海曲泊帕并未带来额外的血栓风险负担。但需留意的是，该研究并非专为前列腺癌人群设计，且对于同时使用抗凝药物的患者可能存在一定的入排标准限制。
目前，专门针对海曲泊帕与抗凝药物在前列腺癌患者中联用的前瞻性研究仍然有限。现有数据多来自亚组分析和真实世界观察，尚不足以对联合用药的绝对安全性下定论。
面对前列腺癌化疗后出现CTIT且存在抗凝需求的患者，个体化的风险-获益评估尤为关键。
首先，应厘清抗凝治疗的必要程度。若患者因确诊VTE或房颤等明确适应证而必须抗凝，通常不宜仅因CTIT治疗而贸然停药。此时，使用海曲泊帕提升血小板所带来的获益——保障化疗按时足量进行、降低出血风险——往往大于潜在的血栓隐患。
其次，动态监测血小板变化不可或缺。海曲泊帕治疗期间建议定期复查血常规，防止血小板过度升高。一旦血小板恢复至安全范围（通常≥50×10⁹/L），即可考虑减量或停药，无需长期维持。
此外，对于仅有VTE高风险但缺乏明确抗凝指征的患者，现有证据并不支持因使用海曲泊帕而常规启动预防性抗凝。实际操作中仍应遵循现行VTE风险评估与预防指南。
客观来说，当前关于海曲泊帕与抗凝药物联合应用的安全证据仍有不足。关键注册研究的入排标准可能筛除了部分正在接受抗凝治疗的患者，导致结论向这类特殊人群外推时需保持谨慎。同时，现有数据多基于实体瘤整体队列，尚缺乏针对前列腺癌的独立分析。
未来的探索方向可聚焦于以下几点：第一，开展面向前列腺癌人群的真实世界研究，系统收集海曲泊帕与抗凝药物联用的安全性信息；第二，在后续临床试验中将血栓事件预先设定为次要终点，并增设抗凝药物使用的亚组分析；第三，寻找有助于识别血栓高危患者的生物标志物，推动更精准的风险分层管理。
综合现有证据来看，海曲泊帕在CTIT治疗中的血栓风险总体处于可控范围，关键III期研究未显示治疗组与安慰剂组之间血栓栓塞事件发生率存在显著差异[1]。然而，针对前列腺癌患者中TPO-RA与抗凝药物联合使用的高质量前瞻性数据依然匮乏。
在临床实践中，若考虑为前列腺癌化疗后CTIT患者同时使用海曲泊帕与抗凝药物，建议采取个体化评估策略：对于具备明确抗凝指征者，不应轻易中断必要的抗凝治疗，但需密切监测血小板水平以防过度升高；对于无明确抗凝指征者，则不建议仅因使用海曲泊帕而常规开启预防性抗凝。
总体而言，当前证据尚不足以对两药在前列腺癌人群中的联合安全性做出确切结论，未来仍需更大样本量、聚焦特定瘤种的真实世界研究与前瞻性试验加以验证。
参考文献
[1] Zhou H, Wang Y, Liu Y, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Haematol. 2023;10(6):e420-e429.
赵跃广发布于 12小时前
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