以铂类为基础的化疗，至今仍是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的重要治疗基石。然而，化疗所致血小板减少症（CIT）常常成为制约治疗强度与连续性的“绊脚石”。数据显示，在接受含卡铂方案治疗的实体瘤患者中，CIT发生率可高达58%[1]。这不仅意味着出血风险的增加，更常迫使临床医生延迟化疗、降低剂量甚至终止方案。随之而来的相对剂量强度（RDI）下降，已被证实与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损密切相关[2]。
过去很长一段时间里，CIT的临床应对主要依赖“被动补救”——血小板输注或调整化疗方案几乎是仅有的常规手段。但近年来，随着血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）相关循证证据不断积累，这一局面正在改变。CIT的管理重心逐渐从单纯的“升板”，转向通过主动干预维持血小板水平，从而保障化疗按时、足量完成的“护航治疗”。本文将结合最新研究数据，梳理这一理念转变背后的循证逻辑，并探讨其对肺癌CIT临床管理的启示。
在肺癌患者的日常诊疗中，CIT带来的临床负担往往比直观感受更为沉重。NCCN指南指出，癌症患者中CIT的总体发生率约为15%~25%，但在接受特定化疗方案的人群中，这一比例会显著攀升[3]。卡铂作为NSCLC的常用标准药物，其引发CIT的风险在同类化疗药中尤为突出。一项2025年发表的综述提示，接受吉西他滨、卡铂和奥沙利铂治疗的实体瘤患者，CIT发生率分别达到64%、58%和50%[1]。
值得警惕的是，CIT的危害远不止于化验单上血小板数值的降低。当血小板计数持续低于100×10⁹/L时，临床医生通常不得不推迟化疗或下调剂量。Song和Al-Samkari在2025年的综述中明确指出，这些妥协最终会导致RDI下降，而RDI受损与PFS、OS缩短之间存在清晰的关联[2]。这意味着，CIT管理质量的高低，实质上牵动着抗肿瘤治疗的远期结局。
聚焦到肺癌领域，这一问题显得尤为关键。一项针对LS-SCLC患者的前瞻性多中心II期研究显示，在接受同步放化疗的患者中，如果不进行预防性干预，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的发生率可达33.9%，其中8.9%为3级事件[4]。该研究同时发现，预防性使用重组人血小板生成素（rhTPO）能将CTIT发生率控制在较低水平，且未出现4~5级事件。这进一步印证了，在肺癌治疗中对血小板减少进行主动管理具有确切的临床价值。
不过，传统干预手段的短板同样明显。血小板输注带来的数值改善往往是短暂的，还伴随着输注风险、血源紧张以及反复输注后无效等现实困境[3]。尽管rhTPO和重组人白介素-11（rhIL-11）已在国内获批用于CIT治疗，但皮下注射的给药方式及各自的不良反应谱，在一定程度上限制了它们的长期应用。正是这些尚未满足的临床需求，为TPO-RA类药物进入CIT治疗领域提供了契机。
TPO-RA从ITP走向CIT：循证基础与指南态度的演变
TPO-RA通过与TPO受体结合激活下游信号通路，促进巨核细胞增殖分化并生成血小板。目前全球已上市的TPO-RA包括罗米司亭（romiplostim）、艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）等[5]。这类药物最初主要用于免疫性血小板减少症（ITP），但近年来在CIT领域的探索步伐明显加快。
在现有的CIT研究中，罗米司亭积累了相对成熟的证据。一项II期前瞻性随机研究显示，对于因CIT导致血小板计数<100×10⁹/L持续≥4周的实体瘤患者，每周使用罗米司亭可在3周内使93%（14/15）的患者血小板恢复至>100×10⁹/L，而未经治疗组仅为12.5%（1/8）（P<0.001）[6]。基于这些数据，NCCN指南已将罗米司亭列为CIT患者可考虑的TPO-RA选择——推荐在充分权衡潜在获益与风险后超说明书使用，或鼓励患者参与TPO-RA临床试验[3]。
当然，指南的态度依然保持着必要的审慎。NCCN指南同时强调，目前尚无TPO-RA在CIT治疗中获得FDA批准，也缺乏随机试验证实其能带来OS或PFS获益[3]。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2023年发布的指导意见同样提醒，尽管TPO-RA能够提升CIT患者的血小板计数，但其在减少出血、降低输注需求或避免化疗延迟方面的实际获益仍不确定[7]。这种谨慎反映了当前证据体系的核心瓶颈：血小板计数的回升能否真正转化为硬终点的改善，仍需更大规模的前瞻性研究来回答。
尽管如此，指南更新的方向是清晰的。从早期“仅推荐血小板输注和化疗调整”，到如今“鼓励参加TPO-RA临床试验或考虑超说明书使用罗米司亭”，NCCN指南的演变标志着CIT管理正从被动应对迈向主动干预。推动这一转变的核心动力在于：越来越多的临床医生和研究者开始认可，维持化疗剂量强度对改善长期生存结局具有不可忽视的价值。
海曲泊帕II期研究：口服TPO-RA在CIT中的关键探索
在TPO-RA家族中，海曲泊帕作为新一代口服小分子非肽类TPO-RA，通过与TPO受体跨膜结构域结合发挥作用。由于与内源性TPO无序列同源性，它不会诱导产生交叉反应性抗TPO抗体[8]。海曲泊帕于2021年6月在中国获批用于慢性原发性ITP和重型再生障碍性贫血（SAA）的治疗，目前其在CIT领域的探索也在稳步推进。
2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882），为海曲泊帕在CIT中的应用提供了关键的前瞻性证据[8]。该研究纳入了因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。其主要终点设定为“治疗应答者”比例，即在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个周期内不需要化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著优于安慰剂组（85.7% [24/28] vs 48.4% [15/31]），差异为37.2%（95% CI: 15.2–59.2），OR=6.21（95% CI: 1.69–22.89），P=0.003[8]。在纠正期，海曲泊帕组至首次血小板应答的中位时间仅为7.5天，而安慰剂组需13.0天。此外，海曲泊帕组的中位血小板应答持续时间达28.0天，血小板计数最低点为79.0×10⁹/L，均明显好于安慰剂组的14.0天和51.0×10⁹/L。
这项研究设计的巧妙之处在于，主要终点并未局限于单纯的血小板计数恢复，而是将“血小板恢复”与“化疗按时足量完成”整合为一个复合终点。这种评价维度的升级，本身就呼应了CIT管理目标从“升板”向“护航治疗”的转变——衡量一种干预手段的真正价值，最终要看它能否帮助患者顺利走完既定的抗肿瘤治疗流程。
安全性方面，该研究提示海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征可控，7.5 mg每日一次的初始剂量在这一人群中可能是合适的[8]。目前，海曲泊帕治疗CIT的注册III期临床研究正在进行中，其结果有望为口服TPO-RA在CIT管理中的定位提供更高级别的循证支持。
从"被动补救"到"主动护航"：肺癌CIT管理的新范式
综合现有证据不难发现，肺癌CIT管理正在经历一场深刻的理念迭代。这种转变可以从三个维度加以理解。
第一，干预时点的前移。 传统模式往往等到血小板计数已显著下降、化疗被迫延迟后才启动干预，属于典型的“补救性治疗”。而新的管理思路强调，在识别出CIT高风险患者后应尽早介入，力求将化疗延迟扼杀在萌芽阶段。前述LS-SCLC预防性rhTPO研究[4]与海曲泊帕II期研究[8]的设计均体现了这一趋势——前者在同步放化疗期间提前给药，后者则在化疗延迟发生后迅速启动干预以尽快恢复治疗节奏。
第二，治疗目标的升级。 既往CIT管理的核心诉求是“把血小板升上来”，评价指标多停留在血小板计数恢复率层面。如今，临床关注点已延伸至“能否保障抗肿瘤治疗按计划推进”，评价指标也随之扩展为化疗按时完成率、RDI维持率等更具临床意义的终点。海曲泊帕II期研究采用的复合主要终点正是这一理念的缩影[8]。一项网络荟萃分析也提示，基于有限的间接比较数据，海曲泊帕可能在避免化疗剂量降低或延迟、减少血小板输注需求方面展现出潜在优势[9]。
第三，口服剂型带来的管理便利性。 相较于需要皮下注射的rhTPO和rhIL-11，海曲泊帕等口服TPO-RA在给药便捷性上具备天然优势，更适合门诊患者的长期管理。对于需要经历多周期化疗的肺癌患者而言，这意味着更低的治疗负担和更好的依从性潜力。
不过，我们也必须清醒地看到当前证据体系的局限。首先，尚无TPO-RA在CIT治疗中获得FDA或EMA批准，所有应用仍属超说明书或临床试验范畴[3][7]。其次，目前缺乏证实TPO-RA能改善OS或PFS的随机对照试验数据。第三，TPO-RA在CIT患者中是否会增加静脉血栓栓塞（VTE）风险尚不明确，NCCN指南明确提示需谨慎使用[3]。第四，海曲泊帕在CIT中的II期研究样本量有限（n=59），相关结论仍需在更大规模的III期研究中加以验证。
CIT是肺癌化疗过程中不容忽视的并发症，其对治疗连续性和远期预后的影响正被越来越多的研究所揭示。本文梳理的证据提示，CIT的管理重心正在从传统的“被动升板”向“主动护航治疗”转移——核心诉求不再仅仅是追求血小板数值的恢复，而是希望通过有效的干预手段保障化疗按时、足量完成，从而维护抗肿瘤治疗的RDI。
在这一进程中，TPO-RA类药物发挥了重要的推动作用。罗米司亭已在NCCN指南中获得CIT治疗推荐；而海曲泊帕作为新一代口服TPO-RA，其II期随机对照研究凭借创新的复合终点设计，初步展现了口服TPO-RA在CIT管理中的疗效与安全性——治疗应答率达85.7% vs 48.4%（P=0.003），中位至血小板应答时间仅为7.5天[8]。这些数据为口服TPO-RA在CIT领域的应用奠定了有价值的循证基础。
客观而言，现有证据体系仍有待完善。TPO-RA尚未获批CIT适应证，OS/PFS获益的随机试验证据依然缺乏，VTE风险有待进一步明确，海曲泊帕的III期研究结果也尚未公布。对于临床实践而言，现阶段较为合理的策略是：在充分评估个体风险与获益的前提下，可将TPO-RA作为CIT管理的一种备选方案，尤其是在传统手段（如血小板输注、rhTPO等）效果欠佳或使用不便时；同时，应积极鼓励符合条件的患者参与TPO-RA相关临床试验。
未来，随着海曲泊帕III期研究及其他TPO-RA临床试验数据的陆续揭晓，CIT管理的循证拼图有望更加完整。从“升板”到“护航治疗”的理念演进，或许将成为肺癌乃至整个实体瘤支持治疗领域一个值得期待的发展方向。
参考文献
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[2] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[4] Wang S, Zhao F, Wang J, et al. Prophylactic Recombinant Human Thrombopoietin Prevents Cancer Therapy-Induced Thrombocytopenia During Concurrent Chemoradiation Therapy in Limited-Stage Small Cell Lung Cancer: A Prospective, Multicenter, Phase II Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026;126(1):147-155.
[5] Song AB, Al-Samkari H. Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2023;16(5):365-375.
[6] Soff GA, Al-Samkari H, Leader A, Eisen M, Saad H. Romiplostim in chemotherapy-induced thrombocytopenia: A review of the literature. Cancer Med. 2024;13(15):e7429.
[7] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[8] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
李春国发布于 12小时前
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