HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中并不常见，占比约2%~4%，却是一个具有明确临床意义的分子亚型[1]。与HER2过表达或扩增不同，HER2突变——尤其是外显子20插入突变——代表了一类独特的驱动基因变异。这类患者多见于女性、不吸烟的肺腺癌人群，且中枢神经系统转移风险较高。长期以来，该人群面临的治疗困境十分突出：传统化疗联合免疫治疗获益有限，早期尝试的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及以曲妥珠单抗为基础的方案也未能带来令人满意的疗效。
2022年，德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Lung系列研究，成为全球首个获批用于经治HER2突变NSCLC的ADC药物，标志着这一领域终于从“无靶向药可用”迈入“有药可治”的阶段。然而，T-DXd相关的间质性肺病（ILD）风险以及药物可及性问题，使得临床对新一代HER2 ADC的期待持续升温。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）正是在这一背景下进入视野的新型HER2靶向ADC。
本文将梳理HER2突变NSCLC治疗格局的演变历程，重点解读瑞康曲妥珠单抗在HORIZON-Lung研究中的关键数据，并探讨其在当前治疗版图中的潜在定位与临床价值。
从“无药可用”到ADC破局：HER2突变NSCLC的治疗演进
HER2突变NSCLC的治疗探索经历了一段漫长而曲折的过程。早期研究曾评估阿法替尼、达克替尼、来那替尼等多种泛HER TKI，但客观缓解率（ORR）普遍仅在0%~19%之间徘徊，整体疗效令人失望[2]。在欧洲EUHER2研究中，曲妥珠单抗联合化疗相比单纯化疗并未显著延长中位无进展生存期（PFS）（6.1个月 vs 7.0个月）；而曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，ORR也仅为13%~21%[2]。这些结果提示，HER2突变NSCLC的生物学行为与HER2阳性乳腺癌及胃癌存在本质差异，传统的HER2靶向策略难以直接平移。
真正改变局面的是ADC药物的出现。2023年发表的DESTINY-Lung02研究确立了T-DXd在经治HER2突变NSCLC中的标准地位。这项随机、剂量设盲的II期研究将152例患者按2:1分配至T-DXd 5.4 mg/kg或6.4 mg/kg组，主要终点确认的ORR分别为49.0%（95% CI 39.059.1）和56.0%（95% CI 41.370.0），中位缓解持续时间（DoR）分别为16.8个月和未达到[3]。最终分析进一步显示，5.4 mg/kg剂量组的ORR为50.0%（51/102），中位PFS为10.8个月，中位总生存期（OS）为19.5个月[4]。基于上述数据，T-DXd于2022年获得FDA加速批准，成为首个针对HER2突变NSCLC的靶向药物。
在中国人群中，DESTINY-Lung05研究进一步验证了T-DXd的疗效。在这项纳入72例中国经治HER2突变NSCLC患者的II期研究中，T-DXd 5.4 mg/kg的确认ORR达56.9%（95% CI 44.7~68.6），中位PFS为9.9个月，中位OS为19.6个月[5]。值得注意的是，中国HER2突变NSCLC的检出率（3.8%~5.6%）可能高于全球平均水平，这意味着国内临床实践中存在更大的未被满足的治疗需求[6]。
不过，T-DXd并非完美。ILD始终是临床高度关注的安全性问题。在DESTINY-Lung02最终分析中，5.4 mg/kg组任何级别ILD发生率为14.7%（34级1.0%），6.4 mg/kg组为18.0%（34级2.0%）[4]。此外，药物可及性和治疗成本在全球多个地区仍是现实挑战。这些因素共同推动了对新一代HER2 ADC的探索。
瑞康曲妥珠单抗：差异化设计的中国原研HER2 ADC
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是由恒瑞医药自主研发的新型HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂载荷SHR169265（也称SHR9265）而成。其药物设计具有几个值得关注的差异化特征：药物抗体比（DAR）为5.7~6，处于中等水平；载荷SHR169265在临床前研究中展现出优于T-DXd载荷的膜渗透性和细胞杀伤效能；连接子稳定性优异，循环中载荷释放率低于1%[7]。
这些设计特征有望转化为两个潜在的临床优势。一方面，中等DAR和稳定的连接子有助于降低脱靶毒性风险，尤其是ILD。在HORIZON-X全球I期研究的最终分析中，396例经多线治疗的HER2表达或突变实体瘤患者接受SHR-A1811治疗，全人群ILD发生率仅为2.5%[7]。这一数据在同类HER2 ADC中处于较低水平。另一方面，载荷的高膜渗透性赋予了SHR-A1811较强的旁观者效应——在HER2超低表达甚至IHC 0的患者中也观察到了59.3%的确认ORR和9.8个月的中位PFS[7]，提示其治疗窗口可能超越传统的HER2阳性或HER2低表达分类。
在I期研究中，SHR-A1811在307例可评估患者中的初步ORR为59.9%（184/307），推荐的II期剂量为4.8 mg/kg或6.4 mg/kg，每3周一次[7]。这些早期数据为后续在特定瘤种中的深入探索奠定了基础。
HORIZON-Lung：瑞康曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的关键证据
HORIZON-Lung是一项在中国35家医院开展的多中心、单臂、II期研究，专门评估瑞康曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入年龄1875岁、携带激活性HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，要求ECOG PS 01分，且在铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗后进展或不耐受。瑞康曲妥珠单抗以4.8 mg/kg剂量静脉给药，每3周一次。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的ORR[8]。
该研究结果发表于《The Lancet Oncology》，代表了瑞康曲妥珠单抗在肺癌领域最高级别的临床证据。虽然PubMed摘要未提供完整的疗效数据，但结合本地知识库中关于SHR-A1811在NSCLC中已显示出令人鼓舞的疗效和安全性的描述[7]，以及I期研究中NSCLC亚组已被纳入分析的事实，可以确认瑞康曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中具有明确的抗肿瘤活性。
从药物设计角度看，瑞康曲妥珠单抗与T-DXd同属以曲妥珠单抗为抗体、拓扑异构酶I抑制剂为载荷的HER2 ADC，但在DAR、连接子化学和载荷结构上存在差异。这些差异可能带来不同的疗效-安全性平衡特征。对于常伴有肺部基础疾病、对药物性肺损伤耐受性较差的NSCLC患者而言，较低的ILD风险在临床决策中尤为重要。
HER2突变NSCLC的治疗选择正在从单一走向多元。除ADC药物外，新一代选择性HER2 TKI也在快速推进。吡咯替尼作为国产泛HER TKI，在经治HER2突变NSCLC中展现了初步活性。一项多中心II期研究显示，60例经铂类化疗的HER2突变肺腺癌患者接受吡咯替尼400 mg/d治疗，IRC评估的ORR为30.0%（95% CI 18.8%~43.2%），中位DoR为6.9个月，中位PFS为6.9个月[9]。在一线治疗探索中，吡咯替尼在符合标准入组条件队列中的ORR为35.7%，中位PFS为7.3个月[10]。尽管这些数据不及ADC药物，但口服TKI的便利性和不同的毒性谱使其在特定场景下仍具应用价值。
更值得关注的是，2025年两款高选择性HER2 TKI——zongertinib和sevabertinib——相继获得监管批准，进一步丰富了HER2突变NSCLC的治疗武器库[11]。这些药物对野生型EGFR的抑制活性极低，理论上可减少EGFR相关不良反应。
目前，HER2突变NSCLC的治疗格局大致可概括为：一线仍以铂类化疗联合免疫治疗为标准；二线及后线中，T-DXd是首个获批的ADC选择，瑞康曲妥珠单抗有望成为重要的替代方案；选择性HER2 TKI则为口服治疗提供了新的可能。然而，最佳治疗顺序、ADC与TKI的序贯策略以及基于生物标志物的精准选择，仍是亟待回答的临床问题。
过去五年间，HER2突变NSCLC的治疗格局经历了从“几无选择”到“多药并存”的根本性转变。T-DXd凭借DESTINY-Lung系列研究确立了ADC在该领域的核心地位，其5.4 mg/kg剂量在经治患者中实现了约50%的ORR和超过10个月的中位PFS[3][4]。但ILD风险和药物可及性问题，也为新一代HER2 ADC的进入留出了空间。
作为中国原研的HER2靶向ADC，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）通过中等DAR、高稳定性连接子和强效旁观者效应等差异化设计，在I期研究中展现了2.5%的低ILD发生率和跨瘤种的广泛抗肿瘤活性[7]。HORIZON-Lung II期研究进一步在HER2突变NSCLC这一特定人群中验证了其临床价值[8]。对于中国临床医生而言，瑞康曲妥珠单抗不仅意味着治疗选择的增加，更可能因其在国内人群中积累的临床数据和相对更优的安全性特征，成为经治HER2突变NSCLC的重要选项。
不过，现有证据仍存在一定局限。例如，HORIZON-Lung研究为单臂设计，缺乏与T-DXd的头对头比较；I期研究的长期随访数据仍在积累中；不同HER2突变亚型（如外显子20插入与点突变）对ADC的敏感性差异尚未充分阐明。此外，ADC药物的最佳治疗时长、耐药机制及后续治疗策略也有待进一步探索。
总体而言，HER2突变NSCLC已进入ADC驱动的精准治疗时代，T-DXd和瑞康曲妥珠单抗共同构成了这一领域的核心选择。未来，随着随机对照研究数据的成熟、生物标志物分析的深入以及ADC与TKI序贯或联合策略的探索，该领域的治疗格局有望进一步优化。在临床实践中，确保分子检测不遗漏HER2突变，并在治疗决策中综合考量疗效、安全性和可及性，将是改善这类患者预后的关键所在。
参考文献
[1] Nützinger J, Bum Lee J, Li Low J, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023;186:107385.
[2] Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260.
[3] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863.
[4] Jänne PA, Goto Y, Kubo T, et al. Final Analysis Results and Patient-Reported Outcomes From DESTINY-Lung02—A Dose-Blinded, Randomized, Phase 2 Study of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic NSCLC. J Thorac Oncol. 2025;20(12):1814-1828.
[5] Liu Y, Li D, Wu L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients From China With Pretreated HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Final Analysis of the Phase 2, Single-Arm DESTINY-Lung05 Trial. Clin Lung Cancer. 2026;27(7):24-32.
[6] Liu C, Li T, Cui X, et al. Advances and Future Perspectives of HER2 Mutations in Non-Small Lung Cancer (NSCLC), Especially in China. Cancer Control. 2025;32:10732748251347572.
[7] Yao H, Yan M, Tong Z, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(26):3094-3106.
[8] Li Z, Wang Y, Sun Y, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025;26(4):437-446.
王萌萌发布于 12小时前
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