化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是消化道肿瘤患者治疗过程中最困扰的不良反应之一。临床上，以氟尿嘧啶类、铂类和伊立替康为基础的联合方案构成了消化道肿瘤的基石治疗。其中，顺铂属于高致吐风险化疗（HEC），奥沙利铂、伊立替康等则归为中致吐风险化疗（MEC）。当前国内外止吐指南均明确推荐NK1受体拮抗剂（NK1 RA）+ 5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）+ 地塞米松的三联方案，用于预防HEC及部分MEC引起的CINV。但在实际诊疗中，多药分次给药流程繁琐、患者依从性欠佳以及指南遵循率偏低等问题，依然制约着CINV管理水平的进一步提升。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）是中国自主研发的全球首个NK1 RA与5-HT3 RA混合复方静脉制剂，仅需单次静脉给药即可同时阻断NK1受体和5-HT3受体这两条核心致吐通路。其关键III期PROFIT研究已于2025年发表于《Journal of Clinical Oncology》[1]。本文将结合PROFIT研究数据、现有固定复方止吐制剂的循证证据及国际止吐指南推荐，系统梳理磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在消化道肿瘤CINV管理中的实践定位与临床价值。
消化道肿瘤化疗方案的致吐特征较为特殊。以顺铂为基础的高致吐方案（≥50 mg/m²）广泛用于食管癌和胃癌治疗，归属HEC范畴，急性呕吐发生率可超过90%[2]。相比之下，FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）等更为常用的方案虽被划为MEC，但延迟性恶心呕吐的控制效果往往不尽如人意。2024年发表于JAMA Network Open的一项III期随机对照研究显示，在接受奥沙利铂、卡铂或伊立替康为基础MEC方案的实体瘤患者中，即使使用了地塞米松+阿瑞匹坦+帕洛诺司琼的三联方案，仍有相当比例的患者未能达到完全缓解（CR）[3]。
进一步来看，消化道肿瘤患者常合并肿瘤相关消化道梗阻、肝功能异常或腹水等情况，这使得他们的CINV风险普遍高于其他实体瘤人群。持续或反复的恶心呕吐不仅会显著降低生活质量与治疗依从性，还可能引发脱水、电解质紊乱和营养不良。对于本就存在营养风险的消化道肿瘤患者而言，这类后果尤为棘手。
从“多药分次”到“单次固定”：复方制剂的临床价值逻辑
CINV的发生涉及多条神经递质通路。其中，5-HT3受体主要介导急性期呕吐反射，而NK1受体在延迟期呕吐中扮演关键角色。因此，同步阻断这两条通路已成为HEC和部分MEC方案CINV预防的核心策略[4]。
目前临床常规采用NK1 RA（如阿瑞匹坦/福沙匹坦）+ 5-HT3 RA（如帕洛诺司琼/格拉司琼）+ 地塞米松的三药联合方案。但该方案要求患者在不同时间点分别使用多种药物，操作繁琐，容易增加漏服或错用的风险。NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）作为首个口服固定复方制剂，已在多项研究中展现出简化给药流程、提升指南依从性的优势[5]。一项2022年发表的综述指出，NEPA通过将NK1 RA与5-HT3 RA整合为单一剂型，有效降低了给药复杂性，有助于改善指南遵循率[5]。
不过，口服NEPA仍存在一定局限。例如，部分患者因严重恶心呕吐无法经口服药，住院接受静脉化疗的患者也更倾向于使用静脉制剂。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）正是在这一临床需求下应运而生——作为全球首个将NK1 RA（磷罗拉匹坦）与5-HT3 RA（帕洛诺司琼）制成混合复方的静脉制剂，它通过单次静脉推注即可完成双通路阻断。
PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲、阳性对照的非劣效性III期临床试验，共纳入754例中国化疗初治实体瘤患者。受试者按1:1随机分配至HR20013 + 地塞米松（DEX）组或福沙匹坦 + 帕洛诺司琼 + DEX组，均在顺铂为基础HEC方案的第1天给药，共治疗2个周期[1]。
结果显示，在周期1中，HR20013 + DEX组的总体（0–120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）率为77.7%，对照组（福沙匹坦 + 帕洛诺司琼 + DEX）为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI, -6.7至5.0），单侧P值为0.0014。该结果达到了预设的非劣效性界值（-10%），提示HR20013方案非劣效于标准三联方案[1]。
在关键次要终点方面，HR20013 + DEX组在超延迟期（120–168小时）的CR率同样非劣效于对照组。急性期（0–24小时）和延迟期（24–120小时）的CR率两组之间亦未见具有临床意义的差异。此外，在反映患者主观感受的“无显著恶心”（视觉模拟评分<25 mm）指标上，两组表现相当[1]。
安全性方面，HR20013 + DEX组与对照组的不良事件发生率相近，未观察到新的安全性信号。两组最常见的治疗相关不良事件为便秘和呃逆，严重程度多为1–2级[1]。
将PROFIT研究的证据置于消化道肿瘤CINV管理的具体场景中，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的实践价值可从以下几个维度加以理解：
第一，简化给药流程，提升止吐指南依从性。 消化道肿瘤患者常需接受多日或持续静脉化疗（如FOLFOX/FOLFIRI方案持续46–48小时输注），治疗过程本身已较为复杂。HR20013将NK1 RA和5-HT3 RA整合为单次静脉推注，在化疗前一次性完成双通路阻断，避免了多药分次给药的繁琐，有助于减少给药错误和遗漏，提高指南推荐的止吐方案在真实世界中的执行率。
第二，静脉剂型满足特定临床需求。 对于合并恶心、吞咽困难或上消化道梗阻的消化道肿瘤患者，口服止吐药物存在吸收不确定性和服药困难的问题。静脉制剂的HR20013可确保药物完全进入体循环，药代动力学更为可控。
第三，覆盖从急性期到超延迟期的全程管理。 PROFIT研究特别关注了超延迟期（120–168小时）的CR率，这一时间窗在传统止吐研究中较少被评估。帕洛诺司琼作为第二代5-HT3 RA，其半衰期约40小时，显著长于第一代药物，而磷罗拉匹坦作为NK1 RA亦具有较长的作用持续时间。两者联合可能为延迟期乃至超延迟期CINV提供更持久的保护[1]。
第四，中国人群数据直接支持临床决策。 PROFIT研究完全在中国患者中开展，其入组人群特征与中国消化道肿瘤临床实践高度吻合，为国内医生的用药决策提供了直接的循证依据。
需要客观指出的是，PROFIT研究入组患者接受的均为顺铂为基础HEC方案，其结果不能直接外推至接受MEC方案（如FOLFOX、FOLFIRI）的消化道肿瘤患者。对于这一更为广泛的患者群体，HR20013的疗效和安全性仍需专门的临床试验加以验证。
此外，PROFIT研究仅评估了2个化疗周期的数据，更长期使用中的疗效维持性和安全性尚待进一步观察。在真实世界中，消化道肿瘤患者常接受多周期化疗，止吐方案的长期有效性和耐受性同样值得关注。
目前，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼尚未与含奥氮平的方案进行头对头比较。考虑到奥氮平在MEC方案中预防CINV的价值已被证实[3]，未来探索HR20013联合奥氮平在消化道肿瘤MEC方案中的止吐效果，可能是一个有价值的研究方向。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）作为全球首个NK1 RA与5-HT3 RA混合复方静脉制剂，其关键III期PROFIT研究提示，该药联合地塞米松在顺铂为基础HEC方案中预防CINV的疗效非劣效于标准福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松三联方案，总体CR率达77.7%，且安全性特征与对照组相当[1]。
在消化道肿瘤CINV管理的实际应用中，该药的核心价值在于通过单次静脉给药实现双通路阻断，从而简化止吐方案的实施流程，有望改善指南依从性。这对于需要静脉化疗且面临口服药物困难的消化道肿瘤患者尤为重要。其静脉剂型规避了口服止吐药物在合并恶心、吞咽困难或消化道梗阻患者中的吸收不确定性，为临床提供了一种便捷且可控的止吐选择。
然而，现有证据主要来源于接受顺铂HEC方案的患者群体。对于接受奥沙利铂或伊立替康等MEC方案的消化道肿瘤患者，HR20013的疗效和安全性仍需进一步研究验证。此外，该药与奥氮平等其他止吐药物的联合应用策略、长期使用的疗效维持性以及真实世界中的药物经济学价值，均是未来值得探索的重要方向。
总体而言，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼为消化道肿瘤CINV管理提供了一种简化、便捷且循证充分的新选择。临床实践中，医生应结合化疗方案的致吐风险等级、患者的个体特征（如口服药物耐受性、既往CINV史）以及药物的可及性，合理制定止吐方案，以实现CINV的全程优化管理。
参考文献
[1] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[2] Navari RM, Schwartzberg LS. Evolving role of neurokinin 1-receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Onco Targets Ther. 2018;11:6459-6478.
[3] Ostwal V, Ramaswamy A, Mandavkar S, et al. Olanzapine as Antiemetic Prophylaxis in Moderately Emetogenic Chemotherapy: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024;7(8):e2426076.
[4] Piechotta V, Adams A, Haque M, et al. Antiemetics for adults for prevention of nausea and vomiting caused by moderately or highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD012775.
[5] Aapro M, Jordan K, Scotté F, et al. Netupitant-palonosetron (NEPA) for Preventing Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting: From Clinical Trials to Daily Practice. Curr Cancer Drug Targets. 2022;22(10):806-824.
[6] Shirley M. Netupitant/Palonosetron: A Review in Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Drugs. 2021;81(11):1331-1342.
[7] Bosnjak SM, Zilic A, Radhakrishnan V, et al. MASCC antiemetic consensus recommendations: resource-limited settings. Support Care Cancer. 2025;33(3):181.
孙卓发布于 12小时前
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