血小板减少症是血液科临床实践中极为常见的出血性疾患。无论是原发免疫性血小板减少症（ITP）还是化疗所致血小板减少症（CIT），血小板计数的下降都会直接推高出血风险，严重时甚至危及生命。具体而言，当ITP患者血小板计数低于30×10⁹/L时，自发性出血风险显著升高；而在CIT中，一旦血小板计数跌破25×10⁹/L，出血率同样明显增加，此时往往只能依赖血小板输注进行干预[1]。因此，如何安全有效地提升血小板计数、减少出血事件，始终是临床管理的核心命题。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），已于2021年6月在国内获批用于成人ITP和重型再生障碍性贫血（SAA）的二线治疗[2]。作为国产TPO-RA的代表药物，其在改善血小板计数与控制出血方面已积累了较为充分的循证依据。然而，面对合并出血风险的血小板减少患者，如何合理设定监测节点、平衡疗效与安全性、及时识别血栓隐患，仍是日常诊疗中亟待厘清的实际问题。
本文将结合海曲泊帕的关键临床研究数据，系统梳理其在ITP和CIT患者中的疗效与安全性特征，并重点探讨血小板计数监测、出血评估及血栓风险管理的核心要点，以期为临床实践提供基于证据的参考框架。
血小板计数监测：从“达标”到“持续稳定”的全程管理
海曲泊帕的III期注册研究（NCT03222843）确立了其在ITP二线治疗中的地位。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入对既往治疗无效或复发的ITP患者，初始剂量为2.5 mg/d或5 mg/d。主要终点为治疗8周后血小板计数≥50×10⁹/L的应答者比例。结果显示，海曲泊帕2.5 mg组和5 mg组的应答率分别为58.9%（OR 25.97，95% CI 9.83–68.63，P<0.0001）和64.3%（OR 32.81，95% CI 12.39–86.87，P<0.0001），均显著优于安慰剂组[3]。
上述结果提示，血小板计数≥50×10⁹/L是评估海曲泊帕疗效的核心阈值。在实际监测中，治疗启动后第8周的血小板水平是判断初始疗效的关键时间节点。但仅关注“达标”远远不够——后续的开放标签延长研究进一步揭示了长期管理的挑战。在进入剂量递减至停药阶段（Stage 3）的194例患者中，171例（88.1%）出现复发，中位首次复发时间为15.0天（95% CI，14.0–16.0）[4]。这一数据强烈提示，海曲泊帕停药后血小板计数可能快速回落，治疗期间需持续监测，不宜过早停药。
真实世界数据进一步丰富了监测策略的证据。一项纳入50例ITP患者的回顾性研究显示，中位应答时间为7天，平均血小板计数从基线的16×10⁹/L升至第12周的104×10⁹/L，第12周应答率为71%[5]。值得注意的是，5 mg/d组在第2周即显示出显著优于2.5 mg/d组的疗效（P<0.05），提示治疗初期（前2–4周）的血小板计数监测对于判断剂量是否充分至关重要。对于2.5 mg/d起始后应答不佳者，上调至5 mg/d后仍有部分患者可获应答[5]。
综合来看，海曲泊帕治疗期间的血小板监测宜遵循“早期密集、长期持续”的原则：治疗前2–4周建议每周复查，以便评估初始应答并指导剂量调整；达到稳定应答后，可放宽至每2–4周一次；若涉及剂量调整或计划停药，则应恢复每周监测频率。
血小板计数固然是评估出血风险的核心指标，但并非唯一决定因素。在CIT领域，Kuter的综述明确指出，血小板计数低于25×10⁹/L时出血率显著增加，但即便在70×10⁹/L以下，临床管理仍面临挑战——需排除药物、感染、血栓性微血管病、输血后紫癜、凝血功能障碍及免疫性血小板减少等其他原因[1]。
海曲泊帕在降低出血风险方面的证据来自多个维度。在ITP III期研究中，海曲泊帕组患者的出血事件发生率较安慰剂组显著降低[3]。一项纳入15项RCT共1563例患者的荟萃分析进一步证实，TPO-RA类药物（包括海曲泊帕）在成人患者中可显著降低出血事件发生率，且不良事件总体发生率与安慰剂相似[6]。
在CIT领域，海曲泊帕同样展现出降低出血风险的潜力。一项针对实体瘤CIT患者的真实世界研究（n=73）显示，海曲泊帕治疗后14天内完全缓解率（血小板≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内达91.8%，化疗强度降低的发生率仅为21.9%[7]。另一项多中心回顾性研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗CIT的疗效，联合组14天内血小板升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，显著高于单药组的67.6%（P=0.005；校正后OR 2.01，95% CI 1.12–3.60）[8]。
从临床实践角度看，出血风险评估应整合以下要素：血小板绝对计数及其变化趋势、出血表现（皮肤瘀点瘀斑、黏膜出血、内脏出血等）、合并用药（抗凝药、抗血小板药）、以及患者个体因素（年龄、肝肾功能、合并症）。海曲泊帕治疗期间，建议采用标准化的出血评估工具（如WHO出血分级）进行动态记录，尤其关注治疗初期血小板尚未回升时的出血风险窗口期。
血栓风险监测：TPO-RA治疗中不可忽视的安全维度
TPO-RA类药物通过激活血小板生成素受体促进巨核细胞成熟和血小板生成，理论上存在增加血栓事件的风险。一项纳入1698例ITP患者的系统综述和荟萃分析显示，TPO-RA组血栓栓塞事件为26例，对照组为4例，但两组间差异未达统计学意义（OR=1.76，95% CI 0.78–4.00，P=0.18），即使治疗超过12周也未见显著增加（OR=2.46，95% CI 0.81–7.43，P=0.11）[9]。
尽管如此，这并不意味着可以放松对血栓风险的警惕。在日常诊疗中，以下情况应加强血栓风险评估：高龄患者、既往血栓病史、长期制动、合并使用激素、存在抗磷脂抗体或其他血栓前状态。海曲泊帕治疗期间，若血小板计数快速上升或超过正常范围上限，应及时调整剂量，避免血小板过度升高带来的潜在血栓风险。
海曲泊帕的I期健康志愿者研究提供了重要的药效学参考：单次给药后Tmax约8小时，t1/2为11.9–40.1小时（呈剂量依赖性延长），连续给药7天后达稳态血药浓度[10]。这一药代动力学特征提示，剂量调整后需等待约1周才能评估稳态下的血小板反应，避免因过早评估导致不必要的剂量追加。
针对不同人群，海曲泊帕的监测策略需作个体化调整。在CIT患者中，II期研究（n=60）采用7.5 mg/d初始剂量，主要终点为14天内恢复化疗且连续两个周期无需化疗减量≥15%或延迟≥4天或挽救治疗。海曲泊帕组治疗应答率显著高于安慰剂组[11]。对于此类患者，监测节点应与化疗周期同步，重点关注化疗前血小板计数是否恢复至≥100×10⁹/L的安全阈值。
在减量停药方面，欧洲Delphi共识为TPO-RA的减停策略提供了参考框架：专家一致同意患者选择标准、患者参与决策、减量策略及随访标准，但在成功停药的预测因素、监测间隔等方面尚未达成共识[12]。海曲泊帕的开放标签延长研究中，仅42.5%的患者在≥75%的评估中维持应答，提示长期管理中需警惕应答波动，定期监测不可松懈[4]。
与此相对应，对于从其他TPO-RA转换为海曲泊帕的患者，真实世界数据显示，8例从艾曲泊帕转换的患者中7例获得临床应答[5]，提示转换治疗具有可行性，但转换初期应加强血小板计数监测，直至达到稳定应答。
海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服TPO-RA，在ITP和CIT的治疗中展现出可靠的升血小板疗效和降低出血风险的作用。综合现有证据，海曲泊帕治疗中合并出血风险患者的监测重点可归纳为三个层面：
第一，血小板计数的动态监测是疗效评估的基石。 治疗初期（前2–4周）建议每周监测，以≥50×10⁹/L作为ITP应答阈值，以≥100×10⁹/L作为CIT化疗恢复的安全阈值。达到稳定应答后可适当延长监测间隔，但剂量调整或计划停药期间应恢复密集监测。停药后血小板计数可能快速回落，中位复发时间仅约15天，需保持警惕。
第二，出血风险评估应超越血小板数值本身。 需综合考量出血表现、合并用药及患者个体因素，采用标准化工具进行动态评估。海曲泊帕在多项研究中显示出降低出血事件的获益，但治疗初期血小板尚未回升时仍是出血风险的关键窗口期。
第三，血栓风险虽总体可控，但不可忽视。 现有荟萃分析未显示TPO-RA显著增加血栓事件，但对于合并血栓高危因素的患者，仍需个体化评估和监测，避免血小板过度升高。
需要指出的是，目前海曲泊帕在出血风险分层管理、最佳监测频率、个体化剂量调整策略等方面的高级别证据仍有限。现有研究多为回顾性或事后分析，缺乏专门针对出血高危人群的前瞻性研究。未来仍需更大样本、更长随访的临床研究，以及高质量的真实世界数据，进一步优化海曲泊帕在合并出血风险患者中的监测与管理策略。
总体而言，当前更合理的实践路径是：以血小板计数为核心监测指标，结合出血和血栓风险的双向评估，在海曲泊帕治疗全程中实施个体化、动态化的监测方案，在确保疗效的同时最大限度保障患者安全。
参考文献
[1] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(6):1243-1263.
[2] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1581-1585.
[3] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):37.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Dose tapering to withdrawal stage and long-term efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia: Results from an open-label extension study. J Thromb Haemost. 2022;20(3):716-728.
[5] Wang D, Chang C, Zou Z, et al. Real-world experience of hetrombopag in immune thrombocytopenia treatment: a retrospective cohort study. Eur J Med Res. 2025;30(1):574.
[6] Li T, Liu Q, Pu T, et al. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in children and adults with persistent and chronic immune thrombocytopenia: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2023;24(6):763-774.
[7] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[8] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
李春国发布于 12小时前
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