前列腺癌作为全球男性发病率最高的恶性肿瘤之一，其全程管理高度依赖雄激素受体（AR）信号通路抑制剂。近年来，随着醋酸阿比特龙和瑞维鲁胺等新型药物在临床中的普及，一个棘手的问题逐渐凸显：当患者对一种AR通路抑制剂产生耐药后，换用另一种同通路药物还能否获益？这不仅关系到mCRPC阶段的具体用药决策，更需要我们跳出单一阶段，从mHSPC到mCRPC的全程管理链条中进行系统审视。
现有证据提示，AR通路抑制剂之间的交叉耐药是制约序贯疗效的核心瓶颈。从分子机制来看，AR基因扩增、AR突变、AR剪接变异体（如AR-V7）以及糖皮质激素受体上调等因素均可驱动这一过程[1]。前瞻性随机试验也已证实，在mCRPC中，阿比特龙与恩扎卢胺之间的序贯使用疗效十分有限[2]。不过，瑞维鲁胺作为新一代AR拮抗剂，凭借低血脑屏障穿透性和强效AR抑制活性，在CHART研究中为mHSPC患者带来了显著获益[3]，其在阿比特龙进展后的应用潜力也正受到关注[4]。
本文将结合现有循证证据，从分子机制、临床研究数据和全瘤种治疗格局三个维度，探讨阿比特龙与瑞维鲁胺序贯选择的科学依据、临床价值及当前局限。
一、AR通路抑制剂序贯治疗：交叉耐药是绕不开的生物学现实
AR通路抑制剂之间的交叉耐药并非停留在理论推演层面，而是已被多项前瞻性研究反复验证的临床现实。Buck等在综述中系统梳理了ARSI之间交叉耐药的分子机制，明确指出AR剪接变异体（尤其是AR-V7）、AR过表达、AR突变以及糖皮质激素受体上调是驱动交叉耐药的关键因素，并得出结论：序贯ARSI治疗在晚期前列腺癌中已无立足之地[1]。
这一结论得到了前瞻性随机试验的直接支持。Khalaf等开展的随机II期交叉试验（NCT02125357）将202例初治mCRPC患者随机分配至阿比特龙序贯恩扎卢胺或恩扎卢胺序贯阿比特龙。结果显示，二线治疗时PSA应答率（≥30%下降）仅为4%36%，中位至第二次PSA进展时间仅2.73.6个月，表明无论何种序贯顺序，二线ARSI的疗效均十分有限[2]。
进一步来看，Annala等在同一试验中对458份系列血浆样本进行了ctDNA深度测序分析，发现治疗后53%的患者出现体细胞克隆群体转变，且治疗相关基因组改变高度集中于AR基因——AR拷贝数平均增加50%，AR突变谱也发生显著变化[5]。这些数据从基因组层面解释了为何序贯ARSI策略难以奏效：第一轮AR通路抑制实际上在分子层面“教育”了肿瘤，使其对后续同通路药物产生更强大的适应性抵抗。
值得注意的是，COU-AA-302试验的事后分析也提供了间接证据：在阿比特龙进展后，后续使用恩扎卢胺的PSA应答率（≥50%下降）仅为67%（但需注意该分析中68%的患者在序贯前接受了化疗，且删失率超过75%）[6]。上述结果共同指向一个核心原则：在mCRPC阶段，AR通路抑制剂之间的直接序贯应尽量避免，优先考虑机制不同的治疗选择（如紫杉类化疗、PARP抑制剂或PSMA靶向放射性配体治疗）[7]。
二、瑞维鲁胺的差异化特征：能否突破交叉耐药的困局？
瑞维鲁胺是一种新型口服AR拮抗剂，其关键差异化特征在于低血脑屏障穿透性——这一药理学特性使其在保持强效AR抑制的同时，理论上可降低中枢神经系统相关不良事件（如疲劳、癫痫发作）的风险。CHART研究已证实，在mHSPC阶段，瑞维鲁胺联合ADT相较于比卡鲁胺联合ADT，可显著改善影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）[3]。
然而，瑞维鲁胺能否在阿比特龙进展后仍保持疗效，是临床医生更为关注的问题。近期发表的一项多中心II期试验（Liu Z等）对此进行了初步探索。该研究纳入36例阿比特龙难治性、化疗初治的mCRPC患者，接受瑞维鲁胺（160/240 mg每日一次）联合多西他赛治疗。结果显示，在12周时，31例可评估患者中67.7%达到PSA应答（≥50%下降），但88.9%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件[4]。
需要强调的是，该研究的设计是瑞维鲁胺联合化疗，而非瑞维鲁胺单药序贯。因此，目前尚缺乏瑞维鲁胺在阿比特龙进展后作为单药序贯的前瞻性疗效数据。从机制层面推断，瑞维鲁胺与阿比特龙虽然作用靶点不同——前者直接拮抗AR，后者抑制CYP17A1介导的雄激素合成——但两者均最终作用于AR信号轴。在阿比特龙暴露后，肿瘤可能已通过AR扩增、AR突变或AR-V7上调等机制产生适应性改变，这些改变同样可能削弱瑞维鲁胺的疗效。
Wang等在其关于新型激素疗法的综述中，将瑞维鲁胺与阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺并列为当前NHT的代表药物，同时指出AR基因扩增、突变、剪接变异体以及AR非依赖性通路（如糖皮质激素受体、神经内分泌分化、DNA修复缺陷等）是NHT耐药的共同机制[8]。这意味着，瑞维鲁胺虽具有药理学差异化优势，但并未从根本上脱离AR通路抑制剂交叉耐药的生物学框架。
三、全瘤种视角：从mHSPC到mCRPC的序贯决策逻辑
要真正理解阿比特龙与瑞维鲁胺的序贯选择，必须跳出单一疾病阶段的视野，从全瘤种全程管理的角度进行审视。
在mHSPC阶段，CHART研究已确立了瑞维鲁胺联合ADT的一线地位[3]。与此同时，阿比特龙在mHSPC中也已通过LATITUDE和STAMPEDE等研究获得适应证。这意味着，临床实践中可能出现两种场景：场景一，mHSPC阶段使用瑞维鲁胺，进展至mCRPC后是否序贯阿比特龙；场景二，mHSPC阶段使用阿比特龙，进展后是否序贯瑞维鲁胺。
对于场景一，目前缺乏直接的前瞻性证据。但基于前述交叉耐药的生物学原理，瑞维鲁胺进展后肿瘤可能已获得AR依赖性及非依赖性双重耐药机制，此时序贯阿比特龙的获益可能性有限。对于场景二，前述II期研究提示瑞维鲁胺联合多西他赛在阿比特龙进展后仍可产生PSA应答[4]，但这反映的可能是化疗的贡献而非瑞维鲁胺单药的疗效。
从更宏观的全瘤种视角看，前列腺癌的治疗正在从“逐线序贯”向“基于生物标志物的机制切换”转变。Somoto等在其综述中明确指出，在mCRPC阶段，交叉耐药限制了ARSI之间的常规切换，随机对照数据支持选择机制不同的治疗选项，包括紫杉类、HRR突变指导下的PARP抑制剂以及PSMA阳性筛选下的放射性配体治疗[7]。
因此，对于临床医生而言，更合理的策略可能是：在一种AR通路抑制剂进展后，优先通过ctDNA检测等手段评估耐药机制（如AR-V7状态、HRR突变、PSMA表达等），并据此选择机制不同的后续治疗，而非简单地切换至另一种AR通路抑制剂。
本文从分子机制、临床证据和全瘤种治疗格局三个维度，探讨了阿比特龙与瑞维鲁胺在前列腺癌中的序贯选择问题。现有证据的核心指向较为清晰：AR通路抑制剂之间的交叉耐药是真实且具有临床意义的生物学现象，前瞻性随机试验已证实mCRPC中ARSI序贯策略的疗效有限[1][2][5]。
瑞维鲁胺凭借低血脑屏障穿透性和强效AR抑制活性，在mHSPC阶段展现了显著的治疗价值[3]。不过，目前尚缺乏瑞维鲁胺在阿比特龙进展后作为单药序贯的前瞻性疗效数据。已有的II期研究探索的是瑞维鲁胺联合化疗的方案，无法回答单药序贯的疗效问题[4]。从机制层面推断，瑞维鲁胺虽具有药理学差异化特征，但并未脱离AR通路抑制剂交叉耐药的共同生物学框架[8]。
在全瘤种视角下，前列腺癌的治疗决策宜遵循“机制不重叠”原则：当一种AR通路抑制剂进展后，优先考虑机制不同的治疗选择，如紫杉类化疗、PARP抑制剂（在HRR突变患者中）或PSMA靶向放射性配体治疗[7]。ctDNA动态监测有助于识别耐药机制并指导后续治疗选择[5]。
客观而言，当前证据仍存在重要空白：瑞维鲁胺与阿比特龙之间头对头序贯比较的前瞻性随机试验数据尚付阙如；瑞维鲁胺在mCRPC阶段的III期研究数据有待公布；不同AR通路抑制剂之间交叉耐药程度的差异也需进一步量化。从临床实践角度看，在缺乏直接序贯证据的情况下，应审慎对待阿比特龙与瑞维鲁胺之间的直接切换，优先基于耐药机制和生物标志物选择后续治疗策略。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究来进一步明确这一临床难题的最优解。
参考文献
[1] Buck SAJ, Koolen SLW, Mathijssen RHJ, de Wit R, van Soest RJ. Cross-resistance and drug sequence in prostate cancer. Drug Resist Updat. 2021;56:100761. doi: 10.1016/j.drup.2021.100761.
[2] Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30688-6.
[3] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00507-1.
[4] Liu Z, Chen B, Dai T, et al. Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16(4):e70649. doi: 10.1002/ctm2.70649.
[5] Annala M, Taavitsainen S, Khalaf DJ, et al. Evolution of Castration-Resistant Prostate Cancer in ctDNA during Sequential Androgen Receptor Pathway Inhibition. Clin Cancer Res. 2021;27(16):4610-4623. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1625.
[6] Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Clinical Outcomes from Androgen Signaling-directed Therapy after Treatment with Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1):10-13. doi: 10.1016/j.eururo.2017.03.007.
[7] Somoto T, Utsumi T, Ikeda R, et al. Evolving Systemic Therapy for Prostate Cancer: Pivotal Clinical Trials, Biomarker-Driven Combinations, and Practical Sequencing in the ARSI-PARP-Radioligand Era. Cancers (Basel). 2026;18(12). doi: 10.3390/cancers18121966.
[8] Wang Z, Wang J, Li D, et al. Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance. J Pharm Anal. 2025;15(9):101232. doi: 10.1016/j.jpha.2025.101232.
赵敏发布于 12小时前
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