化疗所致恶心呕吐（CINV）是乳腺癌患者化疗期间最常见、也最令其恐惧的不良反应之一。以蒽环类药物联合环磷酰胺（AC）为代表的辅助或新辅助方案，已被国际指南明确归为高致吐风险化疗（HEC）。即便采用标准止吐预防，仍有相当比例的患者在化疗后经历延迟期恶心呕吐，进而影响治疗依从性与生活质量。
近年来，NK1受体拮抗剂（NK1 RA）联合5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）及地塞米松的三联方案，已成为HEC的标准预防策略。其中，以奈妥匹坦/帕洛诺司琼（NEPA）为代表的固定复方制剂，通过单次给药即可覆盖急性期与延迟期CINV，为全程管理提供了简化的解决方案。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为国内新上市的NK1 RA/5-HT3 RA复方制剂，其临床定位值得进一步探讨。
本文将结合现有循证证据，梳理NK1 RA联合帕洛诺司琼在乳腺癌CINV全程管理中的疗效数据、安全性特征及临床价值，以期为临床医生的止吐方案选择提供参考。
AC方案的高致吐风险：乳腺癌CINV管理的核心挑战
乳腺癌患者本身就是CINV的高危人群。这不仅因为AC方案属于高致吐风险化疗，还在于该群体以女性为主且中位年龄相对较轻——二者均为CINV的独立危险因素[1]。Rugo等在一项纳入1460例乳腺癌患者的汇总分析中指出，接受AC方案化疗的患者即使使用标准止吐方案，仍有相当比例未能达到完全缓解（CR），这一现象在延迟期（化疗后24–120小时）尤为明显[1]。
Yeo等在中国乳腺癌患者中开展的止吐方案优化研究，进一步提示了该问题的严峻性。这项事后分析纳入304例接受（新）辅助AC化疗的中国乳腺癌患者，结果显示：历史双联方案（昂丹司琼/地塞米松）的总体CR率显著低于含NK1 RA的三联方案。具体而言，在AC方案第1周期中，接受奈妥匹坦/帕洛诺司琼/地塞米松（NEPA+DEX）方案的患者总体CR率达60.0%，而历史双联方案的CR率仅为38.3%[2]。
上述差距在延迟期表现得更为突出。Yeo等的研究显示，NEPA组在延迟期的CR率为85.7%，而阿瑞匹坦+昂丹司琼+地塞米松（APR+OND+DEX）组为74.2%[3]。这意味着，即便同为含NK1 RA的三联方案，不同5-HT3 RA的选择也可能对延迟期CINV的控制效果产生影响。
固定复方制剂的核心优势：从“多药分用”到“单次协同”
NEPA（奈妥匹坦300 mg/帕洛诺司琼0.5 mg口服固定复方）的设计思路，是将NK1 RA与第二代5-HT3 RA整合为单一剂型，从而实现单次给药覆盖急性期和延迟期CINV。与第一代5-HT3 RA（如昂丹司琼、格拉司琼）相比，帕洛诺司琼具有更长的半衰期和更强的受体结合亲和力，这使其在延迟期CINV控制中具备独特优势[1]。
Rugo等的汇总分析提供了NEPA在乳腺癌患者中多周期疗效的关键数据。在接受AC方案的患者中，NEPA+DEX组第1–4周期的总体CR率分别为73.9%、80.0%、83.6%和83.6%，而帕洛诺司琼单药+DEX组分别为65.9%、66.0%、69.9%和74.4%[1]。值得注意的是，NEPA组的CR率随周期数增加呈上升趋势，提示其疗效在多周期化疗中得以维持甚至增强，而对照组并未观察到类似变化。
Caputo等开展的多中心II期研究（n=149）进一步验证了NEPA在乳腺癌AC方案中的多周期表现。该研究中，第1周期总体CR率为60.4%，第2–4周期CR率维持在64.8%–69.8%之间；且第1周期达到CR的患者，在后续周期中维持CR的概率超过80%[4]。对于需要完成4–6周期AC化疗的乳腺癌患者而言，这种“疗效持续性”具有重要的临床意义。
CINV全程管理的难点集中在延迟期。急性期CINV（0–24小时）主要由5-HT3通路介导，现有5-HT3 RA联合地塞米松方案已能较好应对；而延迟期CINV（24–120小时）涉及NK1受体介导的P物质信号通路，必须依赖NK1 RA的有效阻断[5]。
Ahmed等发表的meta分析纳入了5项罗拉匹坦随机对照试验（n=2984）。结果显示，罗拉匹坦180 mg联合5-HT3 RA和地塞米松相较于安慰剂联合5-HT3 RA和地塞米松，在急性期CR的OR为1.4（95% CI 1.16–1.7），在延迟期CR的OR为1.68（95% CI 1.44–1.96）[5]。延迟期的获益幅度大于急性期，印证了NK1 RA在延迟期CINV控制中的核心价值。
Schwartzberg等开展的IIIb期研究则直接评估了静脉NEPA（福奈妥匹坦/帕洛诺司琼）在乳腺癌AC方案中的安全性和疗效。该研究纳入402例乳腺癌患者，随机接受单次静脉NEPA或口服NEPA。结果显示，两组不良事件特征相似，静脉NEPA未报告输注部位反应或过敏反应[6]。考虑到既往有研究报道静脉福沙匹坦在AC方案患者中可出现超敏反应，这一安全性特征值得关注。
从NEPA到磷罗拉匹坦帕洛诺司琼：临床定位的合理推演
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼是国内新上市的NK1 RA/5-HT3 RA固定复方制剂，其组分设计理念与NEPA类似，均将NK1 RA与帕洛诺司琼整合为单一剂型。目前，该产品在PubMed上尚无公开发表的独立III期临床研究数据，因此其疗效和安全性的直接证据仍有待积累。
不过，基于现有NK1 RA联合帕洛诺司琼的证据体系，可以对其在乳腺癌CINV全程管理中的潜在定位进行合理推演。Filetti等发表的网络meta分析纳入了53项RCT（n=22228），系统比较了21种不同止吐方案在HEC中的疗效。结果显示，含NK1 RA的三联方案（NK1 RA+5-HT3 RA+地塞米松）在总体CR方面显著优于不含NK1 RA的双联方案，而不同NK1 RA之间的疗效差异在间接比较中未达到统计学显著性[7]。
从临床实践角度看，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的价值可能体现在以下几个方面：第一，固定复方制剂简化了给药流程，单次给药即可覆盖急性期和延迟期，有助于提高患者依从性；第二，帕洛诺司琼作为第二代5-HT3 RA，其延迟期止吐优势已在多项研究中得到验证；第三，相较于需要多日口服的方案，单日给药模式可减少用药差错风险。
需要强调的是，现有证据尚不足以直接比较磷罗拉匹坦帕洛诺司琼与其他NK1 RA/5-HT3 RA组合的优劣。未来仍需头对头随机对照研究，以明确其在不同乳腺癌化疗方案中的确切疗效和安全性。
乳腺癌AC方案化疗的CINV管理仍是临床实践中的重要挑战，其中延迟期恶心呕吐的控制尤为关键。现有循证证据支持NK1 RA联合5-HT3 RA及地塞米松的三联方案作为HEC的标准预防策略。以NEPA为代表的NK1 RA/帕洛诺司琼固定复方制剂，通过单次给药实现急性期和延迟期CINV的全程覆盖，在多项乳腺癌专用研究中展现了稳健的疗效和良好的安全性。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为国内新上市的同类复方制剂，其临床定位可基于现有NK1 RA联合帕洛诺司琼的证据体系进行合理推演。固定复方的简化给药模式、帕洛诺司琼在延迟期的药理学优势以及多周期化疗中的疗效持续性，共同构成了其在乳腺癌CINV全程管理中的潜在价值。
但需注意的是，目前关于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的独立临床研究数据尚不充分，本文对其临床定位的讨论主要基于同类药物（NEPA、罗拉匹坦）的间接证据。在现有证据框架下，将其视为AC方案CINV预防的合理选择之一是审慎的，个体化止吐方案的制定仍需综合考虑患者风险因素、既往止吐经历及药物可及性。未来有待针对该产品开展高质量临床研究，以进一步明确其在乳腺癌CINV全程管理中的确切地位。
参考文献
[1] Rugo HS, Rossi G, Rizzi G, Aapro M. Efficacy of NEPA (netupitant/palonosetron) across multiple cycles of chemotherapy in breast cancer patients: A subanalysis from two phase III trials. Breast. 2017;33:76-82.
[2] Yeo W, Li L, Lau TK, et al. Identification of optimal contemporary antiemetic prophylaxis for doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy in Chinese cancer patients: post-hoc analysis of 3 prospective studies. Cancer Biol Med. 2021;18(3):825-32.
[3] Yeo W, Lau TK, Kwok CC, et al. NEPA efficacy and tolerability during (neo)adjuvant breast cancer chemotherapy with cyclophosphamide and doxorubicin. BMJ Support Palliat Care. 2022;12(e2):e264-e270.
[4] Caputo R, Cazzaniga ME, Sbrana A, et al. Netupitant/palonosetron (NEPA) and dexamethasone for prevention of emesis in breast cancer patients receiving adjuvant anthracycline plus cyclophosphamide: a multi-cycle, phase II study. BMC Cancer. 2020;20(1):232.
[5] Ahmed H, Hammad AM, Abushouk AI, et al. Meta-analysis of safety and efficacy of rolapitant, NK-1 receptor antagonist for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Probl Cancer. 2018;42(2):241-255.
[6] Schwartzberg L, Navari R, Clark-Snow R, et al. Phase IIIb Safety and Efficacy of Intravenous NEPA for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV) in Patients with Breast Cancer Receiving Initial and Repeat Cycles of Anthracycline and Cyclophosphamide (AC) Chemotherapy. Oncologist. 2020;25(3):e589-e597.
[7] Filetti M, Lombardi P, Giusti R, et al. Efficacy and safety of antiemetic regimens for highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: A systematic review and network meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2023;115:102512.
赵梓岐发布于 12小时前
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