在实体瘤的日常诊疗中，抗肿瘤疗效往往是医患双方关注的焦点。相比之下，化疗所致血小板减少症（CIT）与化疗所致恶心呕吐（CINV）这两类常见的支持治疗问题，却常常被低估。事实上，相关数据提示，实体瘤患者化疗后3个月内血小板减少（<100×10⁹/L）的发生率约为13%，其中4%为3级、2%为4级[1]；而在接受中高度致吐风险化疗（MEC/HEC）的患者中，总体CINV发生率曾高达82.97%[2]。这些数字背后，隐藏着化疗延迟、剂量减低、生活质量下降乃至远期预后受损等一系列连锁反应。
近年来，以海曲泊帕为代表的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），以及以NEPA（福奈妥匹坦/帕洛诺司琼固定复方）为代表的新一代止吐方案，为CTIT和CINV的管理带来了更多选择。但新药问世并不等于临床实践的自然改善——指南依从性不足、延迟期管理薄弱、联合用药缺乏规范等问题，依然是实体瘤支持治疗中亟待补齐的“短板”。
本文将围绕CTIT与CINV两大主题，结合现有研究证据，梳理其流行病学负担、治疗进展及临床实践中容易被忽略的关键细节。
CTIT是实体瘤化疗过程中最常见的血液学毒性之一。一项基于美国Flatiron Health电子健康记录数据库的研究纳入了15,521例实体瘤患者，结果显示，化疗开始后3个月内血小板计数<100×10⁹/L的累积发生率为13%，其中孤立性血小板减少（不伴贫血或中性粒细胞减少）占18%[1]。另一项基于美国商业医保数据库的大样本研究（n=215,508）进一步指出，CTIT在整个化疗周期（平均4.6个周期）中的发生率为9.7%，且与更高的出血风险、更频繁的急诊就诊及住院次数以及显著增加的医疗费用密切相关[3]。
长期以来，CTIT的临床处理面临“选择有限”的困境。传统手段如血小板输注、重组人白细胞介素-11（rhIL-11）或重组人血小板生成素（rhTPO），分别存在输注相关风险、不良反应较重或给药不便等局限。值得注意的是，CTIT引发的化疗减量或延迟会直接降低相对剂量强度（RDI），而RDI下降已被证实与实体瘤患者的远期生存获益受损有关。
海曲泊帕是一种新型口服小分子TPO-RA，主要通过与血小板生成素受体的跨膜区结合，激活下游信号通路，进而促进巨核细胞增殖分化及血小板生成。2024年发表的一项由秦叔逵教授牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，为海曲泊帕用于实体瘤CTIT提供了关键循证依据[4]。
该研究共纳入60例因CTIT（血小板<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂组。主要终点为“治疗应答者”比例，即14天内恢复化疗（血小板≥100×10⁹/L），且连续两个周期无需化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。结果表明，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值原文报告为显著差异），为口服TPO-RA在CTIT中的应用提供了前瞻性随机对照证据[4]。
在联合治疗策略方面，一项多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CTIT（血小板<50×10⁹/L）的效果。数据显示，联合组14天内血小板升高≥50×10⁹/L的比例达到82.2%，明显优于rhTPO单药组的67.6%（P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95%CI：1.12-3.60）[5]。上述结果提示，对于基线血小板水平较低的CTIT患者，联合用药可能有助于实现更快的血小板恢复。
与CTIT类似，CINV同样是影响实体瘤患者生活质量和治疗依从性的重要因素。一项日本多中心前瞻性观察研究纳入了386例接受MEC方案的实体瘤患者，所有患者均使用5-HT₃受体拮抗剂联合地塞米松进行预防。结果显示，总体完全缓解（CR，无呕吐且未使用解救药物）率仅为64%，其中卡铂和奥沙利铂方案组的CR率偏低，女性患者的控制效果更不理想[6]。这意味着，即便采用“标准”预防方案，仍有超过三分之一的MEC患者未能获得满意的呕吐控制。
相比之下，延迟期CINV的管理差距更为突出。一项来自中国四川的真实世界研究揭示了令人警醒的现状：在2018年的基线调查中，接受MEC/HEC化疗的患者总体CINV发生率为82.97%，其中延迟期CINV发生率高达62.3%[2]。经过5年的指南推广与医师教育，2023年随访时总体CINV发生率降至57.3%，延迟期CINV降至30.4%（P均<0.001）[2]。这一变化固然值得肯定，但延迟期CINV发生率仍超过30%，说明该环节依然存在较大的优化空间。
无论是CTIT还是CINV，新药研发只是破局的第一步，真正的挑战在于如何在日常诊疗中落实指南推荐。
以发热性中性粒细胞减少症（FN）的预防为例，Crawford等系统回顾了美国临床实践中培非格司亭的使用情况，发现其与指南推荐之间存在广泛偏差，包括低风险方案的过度预防、高风险方案中G-CSF处方不足以及给药时机不当等问题[7]。类似现象同样见于CINV管理。前述四川研究显示，尽管2023年NK₁受体拮抗剂（NK₁RA）在HEC方案中的使用率较2018年的极低水平已有显著提升，但整体止吐方案的指南依从性仍需进一步加强[2]。
在CTIT领域，目前尚缺乏统一的国际指南对TPO-RA的使用时机、目标人群和治疗终点作出明确界定。现有证据主要来源于前述II期研究及真实世界数据，临床中对海曲泊帕等口服TPO-RA的应用仍存在较大异质性。换言之，“何时启动”、“目标血小板水平设定”以及“联合还是单药”等关键决策问题，仍有待更大样本的前瞻性研究加以解答。
实体瘤支持治疗中的CTIT与CINV管理，正逐步从“被动应对”转向“主动干预”。现有证据显示，口服TPO-RA海曲泊帕在CTIT治疗中释放出积极的疗效信号——II期RCT证实其可帮助更多患者在14天内恢复化疗[4]，而联合rhTPO方案在血小板<50×10⁹/L的患者中实现了82.2%的14天应答率[5]。在CINV领域，以NEPA为代表的NK₁/5-HT₃固定复方制剂为高致吐风险方案提供了更便捷的预防手段；真实世界数据也表明，通过持续的指南推广与医师教育，延迟期CINV发生率可由62.3%降至30.4%[2]。
不过，当前证据体系仍存在一定局限。CTIT领域尚缺乏大型III期确证性研究与长期随访数据，TPO-RA的最佳启动时机、适宜疗程和目标人群有待进一步明确。CINV方面，虽然整体控制水平有所提升，但延迟期CINV仍是难点，超过30%的患者尚未获得充分保护[2]。此外，无论是FN预防中G-CSF的使用，还是止吐方案的执行，真实世界数据均反映出明显的“证据-实践鸿沟”[7]。
从临床实践角度看，在实体瘤化疗全程中，应将CTIT与CINV的评估和管理置于与抗肿瘤治疗同等重要的位置。药物选择需综合考量患者个体风险、化疗方案的致吐或致血小板减少风险以及指南推荐，实施分层决策。同时，应特别重视延迟期CINV的预防和CTIT的早期干预，避免因支持治疗不到位而影响整体抗肿瘤进程。未来，仍需依托更大样本、更长随访周期的前瞻性研究及高质量真实世界证据，持续优化实体瘤支持治疗的临床路径。
参考文献
[1] Shaw JL, Nielson CM, Park JK, Marongiu A, Soff GA. The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies. Eur J Haematol. 2021;106(5):662-672.
[2] Xiong W, Zhang W, Zhao Q, et al. Impact of Evolving Antiemetic Prophylaxis on Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV): A Five-Year Comparative Study in Sichuan, China (2018-2023). Cancer Manag Res. 2026;18:579784.
[3] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151.
[4] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[6] Matsui R, Suzuki K, Takiguchi T, et al. 5-Hydroxytryptamine-3 receptor antagonist and dexamethasone as prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting during moderately emetic chemotherapy for solid tumors: a multicenter, prospective, observational study. BMC Pharmacol Toxicol. 2020;21(1):72.
[7] Crawford J, Moore DC, Morrison VA, Dale D. Use of prophylactic pegfilgrastim for chemotherapy-induced neutropenia in the US: A review of adherence to present guidelines for usage. Cancer Treat Res Commun. 2021;29:100466.
冯靖淇发布于 12小时前
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