化疗所致血小板减少症（CIT）是肿瘤治疗中极为常见的血液学毒性，约三分之一的实体瘤患者在化疗期间会经历不同程度的血小板下降[1]。这种不良反应不仅增加出血风险，还常迫使临床延迟化疗、降低剂量甚至终止方案，进而削弱相对剂量强度（RDI），对患者的无进展生存期和总生存期造成不利影响。长期以来，CIT的处理主要依赖血小板输注和化疗方案调整，临床上一直缺乏便捷、有效且安全的药物干预手段。
近年来，以海曲泊帕为代表的口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域积累了日益丰富的循证证据。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，首次系统评估了海曲泊帕用于晚期实体瘤CIT患者的疗效与安全性[2]。与此同时，2025年发布的一项网络Meta分析进一步横向比较了不同TPO-RA在实体瘤CIT中的表现，为临床用药决策提供了新参考[3]。
本文将结合上述关键研究与ISTH最新指南，梳理海曲泊帕在实体瘤CIT管理中的循证进展，探讨其如何从单纯的“升血小板”工具转变为“守护抗肿瘤治疗全程”的重要支撑，并分析其对肺癌等实体瘤临床实践的潜在启示。
CIT管理困境：化疗疗效与血小板减少之间的两难抉择
CIT的发生直接影响抗肿瘤治疗的连续性与剂量强度。研究显示，在接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨方案的患者中，CIT发生率约为15%~25%[4]。一旦因CIT导致化疗延迟或减量，RDI的下降已被证实与PFS和OS受损密切相关[4]。正因如此，ISTH 2024年发布的CIT管理指南明确指出，CIT管理的两大核心目标是控制出血风险和维持化疗的RDI[1]。
然而，现有治疗手段存在明显局限。血小板输注带来的提升往往短暂且不可靠，反复输注还可能引发血小板输注无效。重组人白介素-11（rhIL-11）虽已获批用于CIT，但心律失常、液体潴留及肺水肿等不良反应限制了其临床应用[2]。重组人血小板生成素（rhTPO）则需每日皮下注射，给药不便在一定程度上影响了长期使用的依从性。因此，寻找安全、有效且便捷的CIT治疗策略，仍是临床亟待解决的难题。
海曲泊帕II期研究：口服TPO-RA为CIT管理提供新证据
2024年，秦叔逵教授等牵头开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）在Therapeutic Advances in Medical Oncology发表，首次系统评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT患者中的疗效与安全性[2]。
该研究纳入了因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1比例随机分配至口服海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂组。主要终点设定为“治疗应答者”比例，即在14天内恢复化疗，且连续两个周期内血小板计数≥100×10⁹/L、未因血小板减少而降低化疗剂量≥15%或延迟≥4天、未使用补救治疗。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% [17/28] vs 未报告具体数值的安慰剂组）[2]。在纠正治疗阶段，海曲泊帕组有85.7%（24/28）的患者在14天内实现血小板应答并恢复首次计划化疗，而安慰剂组仅为48.4%（15/31），组间差异达37.2%（95% CI: 15.2–59.2），OR=6.21（95% CI: 1.69–22.89），名义p=0.003[2]。此外，海曲泊帕组中位至首次血小板应答时间为7.5天，安慰剂组为13.0天[2]。
在双盲治疗期间，海曲泊帕组的中位血小板应答持续时间为28.0天，血小板计数最低点为79.0×10⁹/L；相比之下，安慰剂组分别为14.0天和51.0×10⁹/L[2]。这些数据提示，海曲泊帕不仅提高了CIT患者的应答比例，还延长了应答持续时间，并使血小板维持在更高的谷值水平。
安全性方面，海曲泊帕总体耐受良好，安全性特征可管理。研究结论指出，7.5 mg每日一次的初始剂量适用于该患者人群，海曲泊帕有望成为晚期实体瘤CIT管理的可行替代方案[2]。
除单药应用外，海曲泊帕联合rhTPO的方案也在CIT领域进行了初步探索。一项纳入294例患者的多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[5]。结果显示，联合组在14天内实现血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例为82.2%（120/146），显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148），OR=2.01（95% CI: 1.12–3.60）[5]。这一结果提示，对于部分CIT患者，联合治疗策略可能带来更优的血小板恢复效果。
进一步来看，2025年发表的一项针对实体瘤CIT中TPO-RA的网络Meta分析纳入了8项RCT共568例患者。结果表明，与安慰剂相比，海曲泊帕在避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注需求方面可能具有优势[3]。不过，该分析同时指出，现有证据的确定性多为低或极低水平，仍需更大规模的前瞻性头对头研究加以验证[3]。
从"升血小板"到"守护抗肿瘤治疗全程"：CIT管理理念的升级
值得注意的是，海曲泊帕II期研究的主要终点设计颇具深意——它不仅关注血小板数值是否回升，更将“恢复化疗且维持化疗连续性”作为核心评价标准。这一设计折射出CIT管理理念的重要转变：治疗CIT的最终目的并非单纯提升血小板计数，而是保障抗肿瘤治疗能够按计划、按剂量顺利推进。
这与ISTH指南强调的“维持化疗RDI”目标高度契合[1]。已有研究证实，CIT相关治疗延迟和剂量降低导致的RDI下降可能损害PFS和OS[4]。因此，既能有效提升血小板计数，又能帮助患者按时按量完成化疗的干预手段，才真正切中了CIT管理的临床核心需求。
从临床实践角度看，海曲泊帕作为口服TPO-RA，其便捷的给药方式也为CIT的全程管理带来了实际优势。相较于需要每日皮下注射的rhTPO，口服给药减轻了患者的注射负担，有助于提高治疗依从性，尤其适合需要接受多周期化疗的实体瘤患者。
目前，海曲泊帕在实体瘤CIT管理中的循证证据正在稳步积累。2024年发表的II期随机对照研究首次以高质量证据提示，海曲泊帕（7.5 mg每日一次）可显著提高晚期实体瘤CIT患者的治疗应答率，缩短血小板恢复时间，延长应答持续时间，且安全性可管理[2]。联合rhTPO的回顾性研究及2025年的网络Meta分析，也进一步支持了其在CIT治疗中的临床价值[3][5]。
这些证据的核心意义在于：CIT管理正逐渐从被动补救走向主动干预，从单纯的“升血小板”升级为“守护抗肿瘤治疗全程”。对于肺癌等高度依赖铂类双药化疗的实体瘤患者而言，有效管理CIT有助于维持化疗的RDI，从而可能改善远期预后。
当然，现有证据仍存在一定局限。海曲泊帕II期研究的样本量有限（n=59），且主要终点采用了名义p值而非调整后的显著性检验[2]。网络Meta分析的证据确定性也多处于低或极低水平[3]。此外，海曲泊帕目前在中国获批的适应证为慢性原发免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血，其在CIT中的应用仍需更大规模的III期确证性研究和真实世界数据予以支持。
总体而言，海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，在CIT管理中展现出值得期待的应用前景，尤其在提高血小板应答率和保障化疗连续性方面具备潜在优势。未来，仍需更大样本、更长随访的前瞻性研究来验证其对RDI维持、出血事件减少及长期生存的影响，并进一步明确最佳给药时机、疗程和适宜人群。
参考文献
[1] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[2] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
[3] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[4] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, et al. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
韩佩妍发布于 12小时前
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