转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）一直是前列腺癌治疗领域中难以攻克的“硬骨头”。尤其是对于高瘤荷患者而言，由于肿瘤负荷大、进展迅速且骨及内脏转移广泛，其临床预后往往不尽如人意。在传统治疗模式中，一代非甾体抗雄激素药物（如比卡鲁胺）联合雄激素剥夺治疗（ADT）虽是经典一线选择，但由于其难以持久深度抑制雄激素通路，患者多在治疗早期便迅速进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），后续治疗极易陷入被动，形成了亟待突破的临床治疗痛点。
近年来，新型内分泌治疗药物的蓬勃发展，促使前列腺癌一线诊疗理念从“被动补救”向“早期强效干预”发生深刻转变。目前，多项国内外权威指南已一致推荐将新型雄激素受体拮抗剂（ARA）联合ADT作为高瘤荷mHSPC患者的首选一线标准方案。在此背景下，我国自主研发的新一代口服ARA抑制剂瑞维鲁胺（Rezvilutamide）凭借创新的分子结构设计和出色的药代动力学特征，在大型临床试验中展现出强效的抗肿瘤活性和优异的整体安全耐受性。
本文将作为前沿进展深度解读，聚焦发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）的Phase III CHART研究。我们将系统性拆解瑞维鲁胺联合ADT方案在高瘤荷mHSPC患者中实现的rPFS与OS双重生存获益，深入剖析其早期的PSA反应动力学特征以及在缓解疼痛、维持生活质量方面的独特临床优势，并结合最新的真实世界研究及不良反应事后分析，全面揭示其在临床实践中的应用价值。
CHART研究是一项多中心、随机、开放标签、活性药物对照的国际多中心III期临床试验，在包括中国、波兰、捷克共和国和保加利亚在内的72家大型医院开展 [1][2]。该研究共招募了654例确诊为高瘤荷mHSPC的患者，旨在对比新型雄激素受体（AR）抑制剂瑞维鲁胺联合ADT与一代抗雄激素药物比卡鲁胺联合ADT的一线治疗疗效与安全性 [1][3]。符合入组条件的患者按1:1的比例被随机分配，分别接受ADT联合瑞维鲁胺（240 mg，每日一次，口服）治疗（n=326）或接受ADT联合比卡鲁胺（50 mg，每日一次，口服）治疗（n=328） [3]。研究的协同主要终点为由独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）以及意向治疗（ITT）群体中的总生存期（OS） [2]。
在影像学无进展生存方面，瑞维鲁胺联合方案展现出极其强劲的肿瘤控制效能。IRC评估的数据显示，与比卡鲁胺联合ADT相比，瑞维鲁胺联合ADT显著改善了患者的rPFS，其影像学进展或死亡风险大幅降低达56%，风险比（HR）达到极具统计学与临床意义的0.44 [3]。在进行中期分析时，rPFS的中位随访时间为21.2个月，由于疗效表现异常优异，两组的中位rPFS均尚未达到 [3]。这一极其显著的延缓疾病影像学进展优势，为高瘤荷患者的长期无进展生存奠定了坚实的疗效基石。
更为关键的是，rPFS的突破性改善成功转化为了患者的长期生存获益。中期分析结果证实，瑞维鲁胺联合ADT方案较对照组显著延长了高瘤荷mHSPC患者的总生存期，将死亡风险大幅降低了42%（HR=0.58） [3][4]。此时，OS的中位随访时间为29.3个月，两组的中位OS同样尚未达到 [3]。在生存曲线展现出持续且宽阔开裂趋势的背后，是瑞维鲁胺对高瘤荷患者生存期最大化的有力保障。这一rPFS与OS的双重卓越生存获益，不仅打破了既往高瘤荷患者预后极差的临床阴霾，也强有力地支持了瑞维鲁胺联合ADT作为该群体一线治疗的标准方案地位，并顺利获得了国家药品监督管理局（NMPA）的正式批准 [2]。
在前列腺癌的全身系统性治疗中，前列腺特异性抗原（PSA）的动态变化不仅是评估治疗即时应答的重要生化指标，也是预测患者长期临床结局的关键替代终点。发表于《Med》期刊的一项针对CHART研究的探索性分析中，研究人员系统性地探讨了瑞维鲁胺治疗组与比卡鲁胺组共654例患者的早期PSA动力学，并对PSA下降程度与rPFS和OS的关联性进行了深入研究 [5]。
分析结果表明，瑞维鲁胺联合治疗方案在诱导患者PSA快速且深度下降方面具有压倒性优势。在接受治疗仅3个月时，瑞维鲁胺组达到PSA50（即PSA较基线下降≥50%）的患者比例高达98.2%（对照组为87.5%） [5]；达到PSA90（即PSA较基线下降≥90%）的比例在瑞维鲁胺组也达到了惊人的88.7%，显著优于对照组的63.1% [5]。更为重要的是，在3个月时，瑞维鲁胺组达到PSA检测不到（即PSA ≤0.2 ng/mL）的超深度缓解患者比例高达38.3%，而比卡鲁胺组仅为17.7% [5]。在生化进展控制上，瑞维鲁胺组同样表现出色，其延缓PSA进展的效能显著优于比卡鲁胺组，风险比HR仅为0.21（95% CI: 0.16–0.27），生化复发风险降低了79% [5]。
早期的深度PSA反应并非仅是纸面上的生化指标改善，而是直接转化为患者的长期生存获益。该探索性研究进一步证实，高瘤荷mHSPC患者在接受瑞维鲁胺治疗6个月时，如果能够达到PSA检测不到或PSA90，其未来的影像学进展和死亡风险将出现极大幅度的下降 [5]。具体而言，6个月时达到检测不到PSA患者的总生存风险比HR仅为0.34，而达到PSA90患者的总生存风险比HR更是低至0.22 [5]。这一发现强有力地证明，通过瑞维鲁胺进行强力的一线AR通路阻断，能够在治疗早期迅速扑灭肿瘤的生化活性。这种早期获得的深度PSA缓解（≤0.2 ng/mL）可以作为评估患者能否获得长期rPFS和OS双重赢面的重要预后指标，为临床随访策略的调整提供了重要参考。
对于需要长期接受内分泌治疗的前列腺癌患者，维持良好生活质量与控制毒副反应具有同等重要的价值。瑞维鲁胺作为一种结构独特的新型口服ARA抑制剂，在设计之初就特别优化了其药代动力学特征。其血脑屏障渗透率极低，在临床上能够显著降低因药物进入中枢神经系统而引发的疲劳、认知障碍以及癫痫发作等中枢不良反应，使其相较于阿帕鲁胺或恩扎鲁胺等同类药具有更低的神经毒性风险，耐受性更加温和 [3]。
这种独特的安全机制在CHART研究的探索性终点——患者报告结局（PROs）中得到了充分印证 [6]。通过简明疼痛评估量表简表（BPI-SF）及前列腺癌治疗功能评估量表（FACT-P）的细致评估，两组患者在基线时的疼痛评分和基线功能状态相当，但接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的患者，其最严重疼痛强度进展的时间显著延长，最严重疼痛进展的风险降低了25%（HR=0.75，p=0.026） [6]。更为瞩目的是，瑞维鲁胺组患者疼痛干扰日常生活进展的时间被极大地推迟，其疼痛干扰进展的25%分位数达20.2个月，而比卡鲁胺组仅为10.2个月，疼痛干扰控制时间实现了翻倍 [6]。
在安全性与毒副反应管理方面，CHART研究显示两组患者的任何级别不良事件发生频率总体相似 [3]。瑞维鲁胺组最常见的3级及以上不良事件主要包括高血压、高甘油三酯血症、体重增加、贫血和低钾血症 [3]。瑞维鲁胺组的严重不良事件发生率为28%，比卡鲁胺组为21% [3]。最值得临床医生安心的是，在瑞维鲁胺组中未发生任何因治疗相关毒性导致的死亡事件 [3]。这些临床研究数据表明，瑞维鲁胺方案在展现出对高瘤荷肿瘤强力控制的同时，不仅维持了极佳的中枢安全性和耐受性，更通过对骨转移等带来的骨痛和生活干扰的精准控制，为患者重建了更具尊严的生存旅程。
从随机对照临床试验（RCT）到真实世界临床实践（RWS）的跨越，是检验任何新型抗癌方案成色与稳健性的试金石。高瘤荷mHSPC由于病情进展快、身体机能异质性大，在临床常规治疗中的表现往往较RCT更为复杂。近年来，多项在中国开展的多中心、大样本真实世界研究，为瑞维鲁胺联合ADT在一线治疗中的稳健疗效与安全性提供了最直接、最有力的补充印证。
在由彭等学者开展的一项纳入236例中国高瘤荷mHSPC患者的真实世界回顾性研究中，患者的中位年龄达到74.9岁，且广泛存在高龄、身体状态评分差等挑战性基线情况 [9]。然而，在接受瑞维鲁胺联合ADT方案一线治疗3个月时，患者的PSA50、PSA90及PSA检测不到（≤0.2 ng/mL）的比例分别高达99.15%、88.98%和39.41% [9]。这些在极具挑战性的高龄中国群体中获得的数据，甚至略优于CHART研究中的对应应答表现。同时，该研究中3级及以上不良事件的发生率仅为23%，最常见的不良反应如疲劳、食欲下降和高血压等均处于良好受控状态，未观察到新的重度安全信号，进一步佐证了其卓越的中枢安全性 [9]。
除了针对高瘤荷患者的研究外，王等开展的包含1,888例患者的全国最大规模回顾性多中心队列，以及针对低瘤荷mHSPC患者的探索，也分别证实了瑞维鲁胺在更广泛、多维度的前列腺癌患者群体中同样能够产生持久生化缓解与良好的无进展生存率 [7][8]。这些源自大样本临床实践的真实世界数据，不仅填补了RCT研究向真实临床转化时的循证医学空白，而且其高度一致的结果，极大地提振了泌尿外科和肿瘤科医生在一线临床中对不同疾病体积、不同身体条件的前列腺癌患者应用瑞维鲁胺联合方案的治疗信心。
CHART研究及其一系列衍生与探索性分析的成功发表，在我国乃至全球前列腺癌内分泌治疗的发展史上留下了浓墨重彩的一笔。它不仅以rPFS风险降低56%、OS死亡风险降低42%的优异数据，为高瘤荷mHSPC患者的一线系统性治疗确立了确凿的双重生存获益标准，更用出色的PSA深度应答和无中枢毒性发生的表现，诠释了高效与低毒可以兼得的现代化抗癌理念 [1][3][5]。
在深刻改变指南推荐与治疗路径的同时，CHART研究的一项事后分析（post hoc analysis）为我们提供了极具启发性的学术新视角。Wu等学者针对323例接受瑞维鲁胺治疗患者的分析发现，治疗期间出现的肝脏毒性（发生率24.6%）对患者的长期生存和生活质量并无显著负面影响，而高甘油三酯、高胆固醇及体重增加等脂质代谢相关毒性（LMRT，发生率56.7%）却与患者更长的rPFS and OS显著相关，且重度LMRT往往伴随着生活质量量表评分更明显的改善 [2]。这一发现提醒临床医生，治疗期间的脂质代谢指标上升，可能在某种程度上反映了外周抗雄激素受体抑制的高靶向饱和状态，可以作为指导预后的“隐形有效性标记”，而不应盲目因这类AE减量或停药。
然而，我们亦需客观看到当前证据的局限性。在中期报告发表时，CHART研究中两组的中位rPFS和中位OS由于生存获益过于持久均尚未达到 [3]。虽然风险比HR极具说服力，但完整的生存时间终点数值仍有待于后续更长随访期的最终数据发布。此外，如何结合治疗6个月时的PSA生化动力学进行动态分层和个体化剂量滴定，也有待多中心前瞻性试验的进一步佐证 [5][10]。对于临床医生而言，该研究最直接的启示是，通过像瑞维鲁胺联合ADT这样强效且温和的原研方案进行一线早期干预，不仅能建立极佳的早期生化和影像学双重控制，更是在保障我国前列腺癌患者可及性的前提下，真正实现生存期与生活质量并重的临床最高追求 [4]。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Wu JL, Jiang SS, Luo H, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism-related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026. doi: 10.1186/s12916-026-04985-8.
[3] Singh K. Rezvilutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: CHART trial. Indian J Urol. 2023;39(2):171-172.
[4] Ding H, Li S, Xu X, et al. Cost-effectiveness analysis of rezvilutamide versus bicalutamide in the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer. BMJ Open. 2024;14(7):e073170.
[5] Bian X, Gu W, Zhang X, et al. Correlation of PSA and survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide plus ADT in the CHART trial. Med. 2025;6(2):100520.
[6] Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351.
[7] Wang B, Xia D, Pan Y, et al. Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter cohort study. Transl Androl Urol. 2026;15(6):216.
[8] Niu S, Xia D, Wang B, et al. Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. Transl Androl Urol. 2025;14(4):1119-1128.
[9] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2025;15:1657772.
[10] Ozay ZI, Hage Chehade C, Agarwal N. On-treatment PSA kinetics as a potential biomarker: Guiding personalized treatment in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Med. 2025;6(2):100534.
李新新发布于 12小时前
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