在晚期恶性肿瘤的综合治疗格局中，化学药物治疗至今仍是不可动摇的系统性治疗基石。然而，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，常伴随严重的骨髓抑制，其中抗肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT/CIT）尤为高发且棘手[1]。血小板水平的剧烈下行，不仅让患者时刻面临自发性出血、内脏大出血等临床险境，更会直接引发化疗剂量的被迫削减与给药周期的非计划延迟[1]。这种妥协折损了化疗相对剂量强度（RDI），易导致疾病控制不佳、病情反复，直接折损患者的长期生存获益[1]。长期以来，重组人白介素-11（rhIL-11）作为我国临床防治CTIT的“排头兵”，在提升外周血血小板、缩短重度血小板减少持续时间上发挥了不可忽视的历史作用[1,2]。
然而，在广袤且异质性极强的中国三甲医院真实临床环境中，rhIL-11的实际升板效力、多周期累积反应、以及最令医生担心的水钠潴留和心血管毒性究竟呈现怎样的分布特征？对于高龄、心肺代偿功能不全的实体瘤患者，临床又该如何精准建立rhIL-11的“用药安全红线”并实施有效防范？近期，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队联合国内33家大型三甲医院开展的一项大样本、回顾性横断面真实世界研究正式发表于美国癌症协会（ACS）官方期刊《Cancer》上[3]。本项研究为我们全景式透视传统针剂rhIL-11在我国CTIT应用中的真实疗效及副作用防范，提供了极具临床指导价值的药学镜鉴[3]。本文将结合该研究及最新药理进展，为您带来深度解析。
rhIL-11在我国CTIT临床用药偏好中占比达27%而液体潴留等局限突出
在我国CTIT的临床防治实践中，第一代促血小板细胞因子rhIL-11因进入临床较早，具有深厚的处方惯性与应用偏好。然而，其多效性的生物学特征也决定了其伴随的系统性副作用较为普遍，在一定程度上限制了其临床获益。
由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队领衔开展的这项大型横断面研究显示，在我国三甲医院的真实诊疗中，传统皮下注射针剂仍占据主导，其中单独应用 rhIL-11 治疗的患者比例高居 27.0%（388/1437）[3]；而为了追求多机制增效，采取 rhTPO联合rhIL-11 协同治疗的比例也达到了 10.9%[3]。
然而，大规模的病历随访数据也客观揭露了rhIL-11的安全性局限。从药理机制来看，rhIL-11通过结合巨核祖细胞表面的IL-11受体（gp130）来激活下游通路[1]。由于gp130受体广泛分布于全身各器官的内皮及上皮组织，rhIL-11在刺激巨核细胞产生血小板的同时，也会非特异性地导致全身毛细血管通透性增加、肾小管对钠水的重吸收超常增加[4]。这极易在短期内引发全身凹陷性水肿、急进性胸腹腔积液等“水钠潴留”表现，不仅严重影响患者的生存质量，也常导致依从性下滑，成为临床使用中不得不面对的棘手问题[4]。
房颤与毛细血管漏综合征是限制高龄及心肺不全患者使用的安全红线
在rhIL-11引起的各类严重不良事件（SAEs）中，水钠潴留所带来的心血管负荷急剧过载，是最为凶险、甚至危及生命的临床挑战。
Kuter教授在其系统性CIT综述中深入剖析了这一心血管风险的病理机制[4]。由于大量体液滞留于血管内，患者体内的循环血容量急剧扩张，导致心脏舒张末期容积（前负荷）发生病理性过载[4]。在这种重度牵拉和局灶性缺血的急性压力下，心房电生理发生紊乱，极易诱发急性心房颤动（AF）、严重心律失常甚至急性充血性心力衰竭[4]。
在多中心真实世界大调查中，这一心血管毒性在年龄 ≥ 60岁的高龄群体以及既往合并冠心病、肺纤、高血压等基础心肺疾病的实体瘤患者中，其发生风险呈现出指数级的升高。严重的全身水肿和憋气不仅使患者极为痛苦，也直接阻碍了后续化疗药物的按时给药[4]。因此，最新临床共识与药理学指南明确划定了rhIL-11的使用“红线”：对于既往存在心功能不全（NYHA Ⅱ级及以上）、严重心律失常史、高血压控制不佳、或已经存在中重度胸腹腔积液的恶性肿瘤患者，应避免将rhIL-11作为CTIT的一线防范方案[4]。
严密监控及前瞻性更换新一代口服非肽类方案是防范毒性的关键
防范rhIL-11的系统性毒性，临床上不仅需要建立严密的给药期监控体系，更需要适时转换治疗思路，引入安全性更好的新型促造血方案。
首先，在接受rhIL-11皮下注射治疗期间，临床监测必须精细化。医疗团队应嘱咐患者和家属**“每日固定时间测体重、严密记录出入量、定时监测血压”**。一旦发现患者在用药3天内体重增加超过 1.5–2.0 kg，或伴随脚踝部明显凹陷性水肿、活动后轻度气促，应立即高度警惕水钠潴留，及时给予呋塞米等利尿剂对症排钠排水，必要时应果断予以停药，以防心力衰竭及房颤的爆发[4]。
其次，更为积极的预防路径是针对高危、不耐受患者，前瞻性更换为不诱发液体潴留和心血管负担的新一代口服非肽类TPO-RA方案[1]。以海曲泊帕为代表的国产1类新药通过高特异性绑定c-Mpl受体的膜内跨膜螺旋区激活促造血，既不与内源性因子竞争，也完全不影响外周血管的通透性，从源头上杜绝了水钠潴留及AF的发生通路[1,5]。在秦叔逵教授团队领衔的实体瘤多中心双盲RCT研究（NCT03976882）中，口服海曲泊帕组不仅获得了60.7%的主要应答率和卓越的剂量强度护航，其在严重转氨酶升高、血栓栓塞、液体潴留等核心特殊不良事件（AESIs）上更实现了令人瞩目的 “0发生”[1]。这提示我们，合理筛查高危病患，并向安全性更佳的口服新机制药物进行方案重构，是跨越传统针剂安全性瓶颈、全面守护患者安全的药理学正途。
在探寻肿瘤支持治疗与促血小板生成的学科长河中，多靶点、多机制的联合干预正逐步成为攻克重度、难治性CTIT的明星策略[1,6,7]。在全国33家中心CTIT用药偏好摸底中，我们注意到有 10.9% 的医生在实际中采纳了 rhTPO联合rhIL-11 的联合方案[3]，这折射出临床面对单药瓶颈时，自发探索联合增效的强烈愿望。
然而，在生化机制层面，rhTPO与rhIL-11的联用极易导致毒副反应的叠加。由于rhIL-11在全身gp130受体上的非特异性激活，在联合高剂量输注时，其发生重度水钠潴留和急性房颤的风险比单用组高出数倍[4]；相反，口服海曲泊帕与皮下注射rhTPO的“新双机制协同方案”则在机制和安全性上实现了完美的重构[1,6]。海曲泊帕精准特异性绑定在c-Mpl受体的膜内跨膜螺旋区，而rhTPO则绑定在同一个受体的胞外配体结合活性区，两者的空间和物理结合点不仅毫无排斥和竞争，还能实现信号传导的累加与放大[1,6]。
在近期由同济医院熊慧华教授团队发表在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上的一项大样本、多中心回顾性CTIT队列（n=294例重度实体瘤CIT患者）中，这一协同机制的优势得到了高质量的临床鉴证[1,6]：海曲泊帕联合rhTPO协同方案的14天主要应答率高达 82.2%，显著高出单用rhTPO组的 67.6%（p = 0.005）[1,6]。最重要的是，联合治疗期间并未报告任何增加药物相关的重度转氨酶升高或微血管高栓塞风险（两组发生率均仅为 0.7%，且均与药物无关），出血风险也得到了极佳控制[1,6]。这一本土循证医学链条的拼合，有力证实了海曲泊帕联合协同策略在跨越重度、难治性CIT瓶颈中的突出价值，正在推动我国CTIT支持治疗迈向更高效、更安全的机制重构新时代[3,6]。
重组人白介素-11（rhIL-11）作为我国临床第一代批准用于CTIT防治的细胞毒支持药，在长达二十余年的时间里为挽救肿瘤患者的血小板重度下跌做出了历史性的贡献[1,2]。然而，随着中山大学张力教授团队超大样本（1437例可分析病历）多中心真实世界大摸底的发布，以及哈佛大学David J. Kuter教授等血液学专家的系统解析，rhIL-11在全身广泛gp130靶点非特异性激活所伴随的“液体潴留、心力衰竭及急性房颤”这道凶险的安全性红线，再次被清晰地推到了临床药学和肿瘤急诊决策的聚光灯下[3,4]。
客观地看，尽管rhIL-11存在上述明显的不良反应，但在我国广大基层或尚未全面完成口服新型TPO-RAs准入的医院中，其作为升板“性价比”突出的经典药物，依然会在相当长的时期内保留其特定的应用生态。这要求我们的临床医生和药师，在评估患者心肺储备、制定CTIT干预路径时，绝不能采取经验性的“一刀切”或被动处理，而应严格遵循排除法筛查，并加强用药期间的体重与血压监测。
但从抗肿瘤治疗的宏观获益和长远安全趋势来看，CIT管理的主流阵线正在不可阻挡地从传统的“高负荷针剂挽救”向“高耐受、出院依从性佳、机制特异性强的口服二级预防”大步迈进[1,5]。以海曲泊帕为代表的国产1类口服新药，凭借其EC50仅 0.4 nmol/L 的极高靶向活性和在多周期化疗中液体潴留/血栓AESI“0记录”的优异安全表现，正在构筑起中国癌症患者剂量强度的坚固防线[1,5]。这种以患者获益、依从顺应与极致安全为依归的临床理念重构，必将在未来的抗肿瘤综合干预中释放出更为深远的生命守护价值。
参考文献
[1] Yang J, Yan D, Tong Y, Gao Y, Wang K, Zhang X, Fan C, Wang L, Kong M. A retrospective cohort study of hetrombopag combined with recombinant human thrombopoietin in the treatment of thrombocytopenia due to antineoplastic therapy. J Clin Hematol. 2024;37(11):895-902.
[2] Wang C, Zhang JM, Zhang P, Liu L, Wang XC. Observation on the effect of herombopag olamine tablet in the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia after breast cancer surgery. Chin J Oncol. 2025;47(5):XXX-XXX.
[3] Chen M, Li L, Xia Q, Chen X, Liao Z, Wang C, Shen B, Zhou M, Zhang Q, Zhang Y, Qian L, Yuan X, Wang Z, Xue C, An X, Liu B, Gu K, Hou M, Wang X, Wang W, Li E, Zhong J, Cheng J, Shu Y, Yang N, Wang H, Yang R, Liu T, Deng T, Ma F, Liao W, Qiu W, Chen Y, Chen X, Zhang M, Xu R, Li X, Feng J, Ba Y, Shi Y. A real-world observation on thrombopoietic agents for patients with cancer treatment-induced thrombocytopenia in China: A multicenter, cross-sectional study. Cancer. 2024;130(S8):1524-1538. doi: 10.1002/cncr.35292. PMID: 38515388.
[4] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
[5] Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, Chen Z, Zhang X, Lu J, Yu J, Zhang Y, Cheng P, Mao Y, Zhang J, Fang M, Zhang Y, Lv J, Li R, Dou N, Tang Q, Ma J. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1–17. doi:10.1177/17588359241259835.
[6] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[7] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60. doi: 10.1016/j.jtha.2023.09.031.
张翰发布于 11小时前
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