化疗所致血小板减少症（CTIT）始终是血液肿瘤治疗中棘手且常见的并发症。数据显示，在接受骨髓抑制性化疗的实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中，CTIT发生率约为9.7%；而在血液系统恶性肿瘤中，由于化疗强度更高、骨髓储备更差，这一比例显著攀升[1]。CTIT不仅直接增加出血风险，还常迫使临床降低化疗剂量、推迟周期甚至终止方案，进而影响抗肿瘤疗效与患者生存。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）的快速发展为CTIT管理打开了新局面。从罗米司亭（romiplostim）到阿伐曲泊帕（avatrombopag），多项临床研究已初步验证了TPO-RAs在这一领域的价值[2][3]。海曲泊帕（hetrombopag）作为中国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，已在免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）中积累了较为充分的循证依据。然而，其在CTIT——尤其是血液肿瘤相关CTIT中的实际应用潜力，仍有待进一步探讨。
本文将基于TPO-RAs在CTIT中的现有证据框架，结合海曲泊帕的药理学特点，梳理其在血液肿瘤CTIT中的潜在应用场景、当前证据及实践启示。
相较于实体瘤，CTIT在血液肿瘤中的临床负担更为沉重。血液肿瘤患者通常接受更高强度的化疗，加之疾病本身常累及骨髓，导致血小板生成储备能力明显受损。一项基于美国大型医保数据库的回顾性研究显示，在215,508例接受化疗的肿瘤患者中，CTIT总体发生率为9.7%，但在接受特定高强度方案的血液肿瘤人群中，该比例可升至20%~50%[1]。
CTIT带来的临床后果是多维度的。最直接的是出血威胁——当血小板计数低于10×10⁹/L时，自发性颅内出血等致命事件的风险会显著升高。此外，CTIT对治疗连续性的破坏同样不容忽视。化疗减量或延迟造成的相对剂量强度（RDI）下降，已被证实与多种血液肿瘤的不良预后密切相关[2]。尽管血小板输注仍是急性期处理的基础手段，但其维持时间短、存在同种免疫风险，且血源供应日趋紧张，难以作为长期应对策略。
值得注意的是，临床上常将CTIT分为持续性CTIT（persistent CIT）和谷值性CTIT（nadir CIT），两者的处理思路有所不同[3]。持续性CTIT是指化疗周期第1天血小板仍未恢复至安全水平，这也是TPO-RAs干预的主要适应证；而谷值性CTIT发生在化疗后血小板计数的预期最低点，多数可自行回升，通常无需特殊干预。
TPO-RAs在CTIT中的循证之路：从"超说明书"到指南推荐
TPO-RAs的作用机制在于激活巨核细胞表面的c-Mpl受体，促进其增殖、分化并释放血小板，从而针对性地弥补了CTIT的核心病理缺陷——血小板生成不足。目前，全球已有罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕和海曲泊帕等多种TPO-RAs获批用于不同适应证。
在CTIT领域，TPO-RAs的证据积累正经历从回顾性观察到前瞻性随机对照的演进过程。2022年ASH教育项目中，Al-Samkari系统梳理了相关证据，指出多项研究已显示罗米司亭在持续性CTIT中的获益，NCCN指南也因此建议考虑TPO-RAs临床试验或罗米司亭的超说明书使用[2]。2023年发表的一篇综述进一步汇总了TPO-RAs在实体瘤CTIT中的应用数据，强调现有证据主要支持将其用于持续性CTIT的治疗[4]。
具有里程碑意义的是2026年发表的ACT-GI试验。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究评估了阿伐曲泊帕在消化道肿瘤持续性CTIT患者中的疗效。结果显示，阿伐曲泊帕组有70%（16/23）的患者达到主要终点（血小板恢复至≥100×10⁹/L且无化疗调整及CTIT复发），而安慰剂组仅为17%（4/24），差异具有统计学显著性[5]。这为口服TPO-RAs在CTIT中的应用提供了高级别循证支持。
在血液肿瘤领域，2025年发表的一项回顾性研究分析了15例接受TPO-RAs治疗的儿童及青少年血液恶性肿瘤患者。结果提示，中位血小板计数从基线的24×10⁹/L显著提升至治疗3周后的54×10⁹/L（p=0.029），每月血小板输注量从中位15单位降至2单位（p=0.007）[6]。尽管样本量较小，但该结果为TPO-RAs在血液肿瘤CTIT中的应用提供了初步的真实世界参考。
海曲泊帕的差异化特征：从ITP/SAA走向CTIT的桥接逻辑
海曲泊帕（海曲泊帕乙醇胺）是中国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，目前已在国内获批用于ITP和SAA的治疗。与其他同类药物相比，海曲泊帕具备若干值得关注的药理学特点。
从结构上看，海曲泊帕属于非肽类小分子TPO-RA，与艾曲泊帕类似，通过与c-Mpl受体的跨膜结构域结合来激活下游信号通路。但其在化学结构上进行了优化修饰，可能带来更优的药代动力学表现和更低的肝脏毒性风险。在已获批的ITP适应证中，海曲泊帕展现出了良好的升血小板疗效与安全性。
将海曲泊帕的应用场景从ITP/SAA延伸至CTIT，在理论上具有一定合理性。CTIT的核心机制是化疗药物损伤骨髓巨核细胞导致血小板生成减少，这与ITP中血小板破坏增加伴生成不足的病理基础虽有区别，但TPO-RAs促进巨核细胞增殖和血小板生成的药理作用在这两种情境下均能发挥作用。2026年发表的一篇综述已将herombopag（海曲泊帕）列为可用于CIT管理的TPO-RAs之一，与罗米司亭、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕并列讨论[7]。
不过需要客观指出的是，目前海曲泊帕在CTIT中的直接临床研究数据依然有限。现有认知主要来源于TPO-RAs类药物的整体证据外推，以及其在ITP和SAA中积累的疗效与安全性信息。至于海曲泊帕在CTIT中的最佳剂量、启动时机、疗程安排及长期安全性，仍需专门的临床试验加以明确。
血液肿瘤CTIT的实战策略：TPO-RA的角色定位与海曲泊帕的潜在位置
在血液肿瘤CTIT的实际管理中，TPO-RAs的定位正逐渐从"补救手段"向"主动干预"前移。结合现有证据与指南推荐，以下策略框架可供临床参考：
识别需要干预的患者。 并非所有CTIT患者都需启动TPO-RA治疗。持续性CTIT——即化疗周期第1天血小板计数仍低于可接受水平（通常<75~100×10⁹/L），并因此导致化疗延迟或减量——才是TPO-RAs的主要适应证[3]。对于谷值性CTIT，若患者无明显出血倾向且预期可自行恢复，一般无需干预。
选择合适的TPO-RA。 药物选择需综合权衡证据强度、给药途径（口服或皮下注射）、肝功能影响、药物相互作用及可及性。目前，罗米司亭和阿伐曲泊帕在CTIT中拥有相对最高级别的临床证据[2][5]。海曲泊帕作为口服制剂，在用药便利性上具备优势，且在国内已获批ITP和SAA适应证，临床获取较为便捷。
关注血液肿瘤的特殊性。 血液肿瘤患者常合并骨髓浸润、既往放疗或移植史，其血小板恢复规律可能与实体瘤患者存在差异。同时，这类化疗方案往往引发更深、更持久的血小板减少。在儿童血液肿瘤患者中，TPO-RAs已展现出初步的疗效与安全性信号[6]，但仍需更大样本的前瞻性研究予以确认。
平衡获益与风险。 TPO-RAs的潜在风险包括血栓事件、骨髓纤维化和肝功能异常。部分血液肿瘤（如骨髓增殖性肿瘤）本身即存在高凝状态，使用时需格外谨慎。海曲泊帕在ITP长期治疗中积累的安全性数据可为CTIT短期应用提供一定参考，但考虑到CTIT患者常联合使用多种抗肿瘤药物，其安全性仍需独立评估。
CTIT是血液肿瘤治疗过程中难以绕开的临床难题，其管理水平直接关系到抗肿瘤治疗的连续性与患者最终预后。TPO-RAs通过直接刺激血小板生成，提供了一种机制导向的治疗策略，正逐步从超说明书探索迈向指南推荐。
现有证据提示，TPO-RAs在持续性CTIT中具有确切疗效，能够有效提升血小板计数、减少输注需求并保障化疗按计划推进。其中，罗米司亭和阿伐曲泊帕的临床证据级别较高，ACT-GI试验也证实阿伐曲泊帕在消化道肿瘤CTIT中的表现显著优于安慰剂[5]。在血液肿瘤领域，TPO-RAs的初步数据同样带来了积极信号[6]。
海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服TPO-RA，已在ITP和SAA中积累了较为扎实的疗效与安全性基础，其药理学特性也为向CTIT领域的拓展提供了理论支撑。2026年的综述已将其纳入CIT管理的TPO-RAs药物列表[7]。但必须清醒认识到，海曲泊帕在CTIT中的直接临床证据目前仍然有限，关于最佳剂量、启动时机、疗程及长期安全性等问题，均有待专门设计的临床试验给出答案。
从临床实践角度看，当前较为务实的策略是：在充分评估患者CTIT类型（持续性或谷值性）、出血风险、化疗目标及药物可及性的前提下，将TPO-RAs合理纳入综合管理方案。对于偏好口服给药、肝功能良好且诊断为持续性CTIT的患者，海曲泊帕不失为一种潜在的干预选择，但临床应用时应立足于TPO-RAs类药物的整体证据框架，并结合个体化考量。未来，随着专属临床研究数据的不断积累，海曲泊帕在血液肿瘤CTIT中的实际角色有望得到更清晰的界定。
参考文献
[1] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151.
[2] Al-Samkari H. Thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia: a new solution for an old problem. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):286-295.
[3] Al-Samkari H, Soff GA. How I treat chemotherapy-induced thrombocytopenia with thrombopoietin receptor agonists. Blood. 2026;148(12):1534-1546.
[4] Song AB, Al-Samkari H. Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2023;16(5):365-375.
[5] Al-Samkari H, Shatzel JJ, Panch SR, et al. Avatrombopag Versus Placebo for Persistent Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in GI Cancers: The Phase II ACT-GI Trial. J Clin Oncol. 2026:JCO2600568.
[6] Marinoff AE, Thrall A, Aaronson K, et al. Thrombopoietin Receptor Agonists for Thrombocytopenia in Pediatric Hematologic Malignancies. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(3):e31528.
[7] Xu JH, Gong YT, Zhang YC, Wei J, Jiang LJ. Advances and Clinical Applications of Thrombopoietic Agents. Curr Med Sci. 2026;46(4):867-880.
王巍发布于 11小时前
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