在现代肿瘤治疗的宏伟版图中，小细胞肺癌（SCLC）因其极高的侵袭性、极短的倍增时间及早期广泛转移的生物学特性，历来被视作实体瘤领域“最难啃的骨头” [1]。尽管SCLC对初始的一线铂类双药化疗及放疗高度敏感，但几乎所有患者都会在极短时间内发生耐药与疾病复发 [1]。而在后线治疗中，传统的拓扑异构酶I抑制剂和烷化剂疗效极其短暂，患者的5年生存率长期停留在令人沮丧的个位数百分比 [1]。
几十年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中攻城略地，却在SCLC的大门前屡屡折戟。究其根源，在于SCLC缺乏类似EGFR、ALK等经典的驱动基因突变 [1]。直到近年来，随着转录亚型分型、神经内分泌分化的深入研究，以及靶向非典型Notch配体DLL3（Delta-like ligand 3）方案的破茧成蝶，这一“生命禁区”才终于被精准医学撬开了一道宽阔的裂缝。
2024年5月，全球首款DLL3/CD3靶向双抗（T-cell engager）Tarlatamab在美国获得加速批准上市 [2]，标志着小细胞肺癌治疗正式迈入了全新的“精准免疫/细胞接合器”时代。本文将围绕Tarlatamab的药理学机制、核心临床证据及SCLC的治疗范式演变展开系统探讨。
SCLC缺乏传统驱动靶点使DLL3成为了极为理想的精准破局之钥
小细胞肺癌后线治疗之所以面临长达半个世纪的停滞，其根本原因在于其极高且复杂的基因突变负荷 [3]，导致研发人员始终无法寻找到能够一击制胜的单一驱动突变靶点。然而，随着肿瘤基因组学及发育生物学研究的深入，研究者发现，作为Notch信号通路的抑制性配体，DLL3在超过85%的SCLC细胞表面呈现病理性高表达，而在人体的正常组织中几乎不表达 [4]。
这一独特的表达谱，使DLL3成为了针对SCLC进行精准靶向治疗天然且完美的绝佳靶点 [4]。早年间，外科学及药物研发界曾尝试开发DLL3靶向的抗体偶联药物（ADC）——如Rovalpituzumab tesirine（Rova-T），但由于不可耐受的全身毒性以及有限的生存获益，该药的III期开发最终宣告夭折 [4]。
Rova-T的早期失败让科学家们意识到，单纯依靠化学毒素对SCLC细胞进行狂轰滥炸并非良策，必须借助更为精妙的免疫调节机制。这直接催生了新一代“双特异性T细胞接合器（TCE）”技术的问世。通过将患者自身源源不断的免疫杀伤细胞“物理牵引”至DLL3高表达的癌细胞周围，实现精准、绿色的局部剿灭，这成为了攻克SCLC的全新药理路径。
“物理搭桥”机制双抗Tarlatamab用患者自身免疫力击碎SCLC耐药魔咒
作为这一机制的划时代代表，Tarlatamab（IMDELLTRA™）是一款半衰期延长的首创（First-in-class）DLL3/CD3双特异性T细胞接合器 [2]。其药理学设计极具前瞻性：它的一端以极高亲和力靶向结合SCLC细胞表面的DLL3抗原；另一端则特异性结合T淋巴细胞表面的CD3受体 [2]。
这种双特异性结合在空间上形成了一个牢固的“物理免疫突触”，强行将循环中的杀伤性T细胞拉扯并锚定在小细胞肺癌细胞的跟前。这种结合完全摆脱了传统的MHC-I类抗原递呈限制，即使是处于免疫耗竭、免疫逃逸状态的“冷”小细胞肺癌微环境，在双抗的介导下，T细胞也能被强行原位激活，释放穿孔素和颗粒酶，导致靶肿瘤细胞发生溶解与程序性死亡 [2]。
通过这种“物理搭桥”的方式，Tarlatamab让原本被小细胞肺癌屏蔽的自身T细胞重新化身为超级战士，克服了传统化疗药（如拓扑替康）由于多药耐药泵激活、拓扑异构酶突变所导致的化疗耐药 [1, 2]。
卓越的DeLLphi-301临床数据显示出Tarlatamab扭转乾坤的后线疗效
在关键的DeLLphi-301期临床研究中，Tarlatamab在经历过多轮治疗、极其难治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，展现出了扭转乾坤的硬核生存获益 [2, 5]。
试验评估了Tarlatamab两个剂量组（10 mg和100 mg，每2周静脉输注一次）的疗效 [5]。在推荐的10 mg剂量组（FDA批准推荐剂量）中，患者的客观缓解率（ORR）达到了高达40% [5]；而在100 mg剂量组中，ORR也达到了32% [5]。需要强调的是，对于经历过铂类化疗、免疫联合治疗甚至后线化疗失败的重度预处理SCLC患者，传统方案的ORR仅在10%左右，而10 mg Tarlatamab一举将这一数字提升了数倍之多 [1, 5]。
更为关键的是，Tarlatamab带来了免疫疗法独有的持久应答。10 mg剂量组患者的中位缓解持续时间（DoR）并未达到上限，且大多数患者的缓解时间超过了6个月；中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均表现出了极佳的拖尾效应 [5]。安全性方面，虽然53%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS） [6]，但绝大多数为1~2级的自限性事件，通过在首剂使用1 mg的阶梯给药剂量设计（Step-up dosing）得到了极佳的临床控制 [5]。
从后线突围向一线维持与联合策略前移，全新细胞引流方案有望重塑治疗格局
Tarlatamab在后线的成功，不仅为晚期难治性患者带来了生的曙光，也正在深度重塑整个小细胞肺癌的系统治疗格局。
目前，多项将Tarlatamab向一线维持治疗及早期治疗阶段“前移”的临床探索正在如火如荼地进行。在最新公布的DeLLphi-303期研究中，研究人员尝试在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线接受标准铂类+依泊泊苷+PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）化疗无进展后，采用Tarlatamab联合PD-L1单抗进行一线维持治疗 [7]。初步结果显示，这一全免、双重靶向免疫联合维持方案展现出了极佳的协同活性和令人满意的安全谱 [7]。
无独有偶，针对局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）在放化疗后的维持治疗，Tarlatamab也在开展大型III期研究。这一由“细胞接合器”主导的全新细胞引流时代，有望将SCLC这一曾经的“临床盲区”，逐步转化为可以通过靶向细胞免疫进行长期精准调控的“慢性病”。
在小细胞肺癌漫长而艰难的抗争史中，除了靶向DLL3这一颠覆性的细胞Engager技术外，系统化疗及国产免疫治疗的协同演进同样谱写了浓墨重彩的篇章。
在一线系统免疫治疗领域，由我国学者牵头开展的CAPSTONE-1研究确立了中国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的标准地位 [8]。该研究中，阿得贝利单抗联合化疗相比单纯化疗将中位OS显著延长至15.3个月，刷新了中国广泛期小细胞肺癌患者的一线生存记录 [8]。而在局限期（LS-SCLC）领域，ADRIATIC研究也证实，度伐利尤单抗在一线同步放化疗后的维持治疗中，带来了高达22个月的卓越中位OS突破，实现了放化疗与免疫长效动员的完美承接 [9]。
然而，无论一线方案如何优化，由于小细胞肺癌极易因表型转化或基因组不稳定产生继发性耐药，二线后复发的二线挽救治疗依然极其重要。在这方面，新型多靶点制剂及给药系统的改进功不可没。
中国学者主导的RESILIENT研究对伊立替康脂质体（II）/（越优力）二线治疗SCLC进行了深入探索 [1, 10]。在与传统标准拓扑替康的对照中，伊立替康脂质体不仅实现了客观缓解率（ORR）的整整一倍翻番，且在重度（Grade ≥3）治疗相关不良反应及因毒性导致的中断率上表现出了远优于拓扑替康的安全和耐受优势 [1]。这种通过先进纳米脂质体载体包裹提升药物靶向聚集、降低骨髓抑制毒性的尝试，为患者后续能够顺利接轨Tarlatamab等高活性、高体能要求的细胞双抗治疗争取了极为关键的体能与生存“过渡桥梁” [1]。
SCLC历来是所有胸部肿瘤学家最想攻克、也最难攻克的硬核堡垒。Tarlatamab双抗的成功上市，其科学意义不在于提供了一款可以延长两三个月中位生存期的后线化疗替代品，而在于它彻底证明了：通过“物理搭桥”激活自身T细胞的细胞免疫通路，在缺乏经典驱动基因的“冷”小细胞肺癌中同样是一条行之有效的康庄大道。
从Rova-T的黯然离场，到Tarlatamab的扭转乾坤，我们不仅见证了DLL3靶向治疗的浴火重生，更见证了免疫接合器技术在神经内分泌肿瘤领域的重大胜利。然而，前路并非坦途。随着Tarlatamab的广泛应用，其耐药机制也逐步浮出水面。最新的多组学转化研究提示，SCLC在接受Tarlatamab治疗耐药后，可发生显著的转录调控与亚型转化（如从ASCL1主导的SCLC-A亚型向低DLL3表达的POU2F3主导的SCLC-P亚型或炎性SCLC-I亚型转化），甚至发生完全的表型去分化 [11, 12]。
这一极具深度和前瞻性的学术发现预示着，未来的小细胞肺癌精准管理不可能仅凭“单兵作战”。未来的精准治疗势必将走向多维联合：通过液体活检动态监测循环肿瘤细胞（CTC）上的DLL3等分子多维标签 [13]，在耐药早期精准预判表型转化，并联合如阿得贝利单抗（PD-L1抑制剂）或阿帕替尼（抗血管生成药物）进行多重出击，或者在二线化疗耐药时用伊立替康脂质体进行骨髓耐受下的快速减瘤，为后续双抗的免疫重唤蓄力。对于临床医生而言，小细胞肺癌精准靶向与细胞免疫的大门已经推开，而如何在这个多维度的战场上精细布局，将是未来十年最令人激动的医学探索。
参考文献
[1] Liposomal irinotecan versus topotecan as second-line treatment for patients with small cell lung cancer (SCLC).
[2] Dhillon S. Tarlatamab: First Approval. Drugs. 2024;84(8):995-1003.
[3] Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial.
[4] Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small-cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023;16(1):66.
[5] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Plain language summary: tarlatamab for patients with previously treated small cell lung cancer. Future Oncol. 2024;20(40):3355-3364.
[6] Sands JM, Champiat S, Hummel HD, et al. Practical management of adverse events in patients receiving tarlatamab, a delta-like ligand 3-targeted bispecific T-cell engager immunotherapy, for previously treated small cell lung cancer. Cancer. 2025;131(3):e35738.
[7] Paulson KG, Lau SCM, Ahn MJ, et al. Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol. 2025;26(10):1300-1311.
[8] Wang J, Zhou C, Wu G, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-748.
[9] Senan S, Jiang G, He J, et al. Durvalumab consolidation after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer (ADRIATIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;404(10459):1135-1147.
[10] Irinotecan hydrochloride liposome HR070803 in SCLC.
[11] Ahn HM, Park SY, Choi Y, et al. Molecular subtype changes after acquiring resistance to tarlatamab in small cell lung cancer. Drug Resist Updat. 2025;79:101198.
[12] Kim JW, Ko JH, Sage J. DLL3 regulates Notch signaling in small cell lung cancer. iScience. 2022;25(12):105603.
[13] Mishra A, Meador CB, Kikkeri K, et al. Circulating Tumor Cells Predict Response to the DLL3-Targeting Bispecific Antibody Tarlatamab. Cancer Discov. 2026;16(5):911-930.
王明伟发布于 11小时前
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