宫颈癌目前仍是全球女性第四大癌症死因，其中复发或转移性宫颈癌（R/M CC）患者的生存预后尤为严峻。当前，以铂类为基础的双药化疗联合贝伐珠单抗是标准一线治疗方案，但患者一旦疾病进展，后续选择便十分有限——传统化疗的客观缓解率（ORR）仅约14%，中位无进展生存期（mPFS）不足4个月。免疫检查点抑制剂的问世为这一困境带来了转机，不过单药PD-1抑制剂的疗效仍难以令人满意。
在此背景下，卡瑞利珠单抗（一种PD-1抑制剂）联合法米替尼（一种多靶点TKI）的“去化疗”方案，在宫颈癌领域完成了从单臂探索到随机对照、从二线治疗向一线布局的快速循证进阶。2025年5月，该联合方案在中国获得条件性批准，用于既往含铂化疗失败且未接受过贝伐珠单抗的R/M CC患者，标志着宫颈癌免疫联合抗血管治疗迈入了新的实践阶段。
本文将系统梳理卡瑞利珠单抗联合法米替尼在宫颈癌领域的关键临床研究，回顾其从二线单臂探索到随机对照确证、再到一线布局的循证路径，并探讨其对临床实践的意义与现有证据的边界。
从CLAP到法米替尼：宫颈癌"去化疗"联合策略的探索起点
卡瑞利珠单抗在宫颈癌领域的探索并非始于法米替尼。早在2020年发表的CLAP研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（VEGFR-2选择性TKI）便在既往经治晚期宫颈癌中初步验证了抗肿瘤活性。这项多中心、单臂II期研究入组了45例至少经历一线系统治疗后进展的患者，结果显示ORR达55.6%（95% CI, 40.0%-70.4%），其中2例达到完全缓解，mPFS为8.8个月（95% CI, 5.6个月-未达到）[1]。2024年公布的CLAP长期随访数据进一步提示了该方案的持久获益——中位缓解持续时间（DOR）达16.6个月，45.0%的患者DOR≥24个月，中位总生存期（mOS）尚未达到[2]。
CLAP研究的积极结果为PD-1抑制剂联合抗血管TKI在宫颈癌中的应用奠定了基础，但也引出了一个关键问题：阿帕替尼作为VEGFR-2高选择性抑制剂，其抗血管谱相对较窄；而法米替尼作为多靶点TKI，可同时靶向VEGFR-2/3、PDGFRβ、c-KIT、FLT1/3、RET等多个激酶靶点，理论上可能通过更广泛的免疫微环境调控产生更强的协同效应[3]。正是这种机制上的差异，推动了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在宫颈癌中的后续开发。
二线单臂研究奠定基础：ORR 39.4%与持久的疾病控制
2022年发表于《Nature Communications》的多中心II期研究（NCT03827837）提供了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在宫颈癌中的首个关键证据。该研究共入组33例经组织学或细胞学确认的复发或转移性宫颈鳞癌患者，这些患者均在接受1-2线针对复发/转移性疾病的系统治疗期间或之后出现进展。治疗方案为卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射（每3周一次）联合法米替尼20 mg口服每日一次[3]。
研究顺利达到了预设终点。在中位随访13.6个月（IQR: 10.0-23.6）时，ORR为39.4%（13/33，95% CI, 22.9%-57.9%），12个月DOR率为74.1%（95% CI, 39.1%-90.9%），mPFS为10.3个月（95% CI, 3.5-未达到），12个月OS率数据同样令人鼓舞[3]。
值得注意的是，该研究聚焦于宫颈鳞癌人群，这与CLAP研究纳入所有组织学类型有所不同。考虑到鳞癌是宫颈癌最常见的组织学亚型（约占75%-80%），这一人群选择使研究结果更具临床代表性。安全性方面，该联合方案的不良事件谱与免疫联合抗血管治疗的已知特征基本一致，未观察到新的安全性信号[3]。
不过，作为一项单臂研究，该试验无法回答一个核心疑问：观察到的获益究竟来自两种药物的协同作用，还是主要由其中某一种药物驱动？要厘清这一问题，必须依赖随机对照设计。
2025年发表于《Journal of Clinical Oncology》的随机II期研究（NCT03827837扩展队列）为上述疑问提供了关键解答。该研究将既往经治的R/M CC患者按2:1:1的比例随机分配至卡瑞利珠单抗+法米替尼组（n=105）、卡瑞利珠单抗单药组（n=54）以及研究者选择的化疗组（n=35）[4]。
主要终点——由盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR结果显示，联合组ORR为41.0%（95% CI, 31.5%-51.0%），显著优于卡瑞利珠单抗单药组的24.1%（95% CI, 13.5%-37.6%），组间差异为16.9%（95% CI, 2.1%-31.7%，单侧P=0.0181）[4]。研究者评估的ORR同样支持联合方案的优势：联合组为42.9%（95% CI, 33.2%-52.9%），单药组为22.2%（95% CI, 12.0%-35.6%），化疗组仅为14.3%（95% CI, 4.8%-30.3%）[4]。
上述结果具有多重临床意义。首先，它首次通过随机对照设计提示，在PD-1抑制剂基础上联合法米替尼可显著提升抗肿瘤活性，ORR绝对提升约17个百分点。其次，化疗组较低的ORR（14.3%）再次印证了经治宫颈癌患者对传统化疗的反应极为有限，凸显了“去化疗”联合策略的临床价值。此外，联合方案的安全谱虽较单药有所增加，但整体可控，未出现非预期的毒性信号[4]。
基于前述随机II期研究的积极结果，2025年5月，法米替尼在中国获得条件性批准，适应证为联合卡瑞利珠单抗用于既往含铂化疗失败且未接受过贝伐珠单抗的R/M CC患者[5]。这是法米替尼在全球范围内的首次获批，也意味着卡瑞利珠单抗联合法米替尼正式进入宫颈癌临床实践。
然而，这一获批同时也划定了当前证据的边界。条件性批准意味着仍需更大规模的III期确证性研究来提供进一步支持。此外，该适应证排除了既往接受过贝伐珠单抗的患者，而贝伐珠单抗联合化疗恰恰是当前R/M CC的一线标准方案之一。这意味着在真实世界中，随着一线贝伐珠单抗使用的普及，该联合方案在二线及后线治疗中的适用人群可能会受到一定限制。
更值得关注的是，该联合方案正在向一线治疗推进。一项系统性综述与Meta分析汇总了8项卡瑞利珠单抗在宫颈癌中的研究（共382例患者），结果显示卡瑞利珠单抗联合VEGFR-TKI（包括阿帕替尼或法米替尼）的汇总ORR达0.62（95% CI, 0.32-0.85），DCR达0.83（95% CI, 0.60-0.94）[6]。这些数据为一线探索提供了有力的循证基础。目前，卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比含铂双药化疗±贝伐珠单抗用于R/M CC一线治疗的III期注册研究正在推进中，其结果将决定该联合方案能否真正从二线走向一线，进而重塑宫颈癌的治疗格局。
回顾卡瑞利珠单抗联合法米替尼在宫颈癌中的循证进阶之路，可以清晰看到一条从单臂探索到随机对照、从二线治疗向一线布局的研发脉络。2022年的单臂II期研究以39.4%的ORR和10.3个月的mPFS，初步验证了该联合方案在经治宫颈鳞癌中的抗肿瘤活性[3]。2025年的随机II期研究则通过头对头比较进一步提示，联合方案ORR（41.0%）显著优于卡瑞利珠单抗单药（24.1%）和化疗（14.3%），为联合治疗提供了因果层面的证据支持[4]。基于此，该方案于2025年5月在中国获得条件性批准[5]。
对于临床医生而言，卡瑞利珠单抗联合法米替尼为既往含铂化疗失败、未接受过贝伐珠单抗的R/M CC患者提供了一种有效的“去化疗”治疗选择。但不可否认，当前证据仍存在明确局限：随机研究尚为II期设计，样本量有限（联合组105例）；条件性批准意味着仍需III期确证性研究跟进；其在一线治疗中的价值尚待验证；最佳生物标志物（如PD-L1表达、TMB等）对疗效的预测作用也尚未明确。
展望未来，随着一线III期研究的持续推进，卡瑞利珠单抗联合法米替尼有望进一步拓展其在宫颈癌治疗中的定位。与此同时，该联合方案如何与贝伐珠单抗经治人群有效衔接、与其他免疫联合策略（如双免疫检查点抑制、ADC药物等）相比表现如何，以及基于生物标志物的精准治疗策略如何落地，均是值得关注的研究方向。现有证据提示，PD-1抑制剂联合多靶点抗血管TKI的策略在宫颈癌中具有明确的协同增效潜力，但其在全程管理中的最佳位置，仍有赖于更大规模、更长随访的研究来给出最终答案。
参考文献
[1] Lan C, Shen J, Wang Y, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):4095-4106. doi: 10.1200/JCO.20.01920.
[2] Lan C, Lu H, Zhou L, et al. Long-term survival outcomes and immune checkpoint inhibitor retreatment in patients with advanced cervical cancer treated with camrelizumab plus apatinib in the phase II CLAP study. Cancer Commun (Lond). 2024;44(6):654-669. doi: 10.1002/cac2.12547.
[3] Xia L, Zhou Q, Gao Y, et al. A multicenter phase 2 trial of camrelizumab plus famitinib for women with recurrent or metastatic cervical squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):7581. doi: 10.1038/s41467-022-35133-4.
[4] Xia L, Zhang K, Tang Y, et al. Camrelizumab Plus Famitinib versus Camrelizumab Alone and Investigator's Choice of Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(24):2720-2733. doi: 10.1200/JCO-24-02495.
[5] Keam SJ. Famitinib: First Approval. Drugs. 2025;85(12):1613-1620. doi: 10.1007/s40265-025-02238-1.
[6] Musheer A, Mannan MS, Khan MW, et al. PD-1 Inhibition With Camrelizumab in Cervical Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Clin Oncol. 2026. doi: 10.1097/COC.0000000000001352.
杜振华发布于 11小时前
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