免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段。然而，随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）管理，始终是临床实践中的核心挑战。发热是免疫治疗期间最常见的非特异性症状之一，它既可能是感染的早期信号，也可能是irAEs的前驱表现，甚至可能是细胞因子释放综合征（CRS）的首发征象。在真实世界中，感染性发热与免疫相关发热的临床表现往往高度重叠——两者均可表现为高热、乏力、炎症标志物升高乃至多器官功能损伤。这种相似性使得快速、准确的鉴别诊断成为肿瘤科医师面临的一大难题。
现有证据提示，免疫治疗期间的发热绝非无足轻重的伴随现象。一项针对200例接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者的连续分析显示，发热和乏力作为非特异性前驱症状，在irAEs发生前7天内出现的比例高达19.0%[1]。而在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案中，发热更被证实为CRS的预警信号——所有5例发生CRS的患者在发病前均出现了发热[2]。上述数据意味着，对免疫治疗期间发热的准确识别，将直接决定后续的治疗决策：是优先抗感染、暂停ICIs并启动免疫抑制，还是双管齐下。
本文将结合现有研究证据，系统梳理肺癌免疫治疗中感染性发热与免疫相关发热的鉴别要点、发热作为irAEs前驱症状的预警价值，以及临床实践中的应对策略。
免疫治疗期间的发热往往并非孤立事件。Higashiyama等[1]对200例接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，每2周一次）治疗的转移性NSCLC患者进行了回顾性分析，并将irAEs发生前7天内出现的非特异性症状（发热和乏力）定义为“信号症状”。结果显示，在200例患者中，77例（38.5%）发生了irAEs，其中38例（19.0%）在irAEs发生前出现了信号症状。值得注意的是，出现信号症状的患者irAEs发生率显著高于无信号症状者，且信号症状与≥3级irAEs的发生存在显著关联。
这一发现具有重要的临床指导意义。当肺癌患者在免疫治疗期间出现不明原因发热时，不应简单归因于普通感冒或直接给予经验性抗感染治疗，而需高度警惕irAEs正在酝酿的可能。该研究中信号症状出现的中位时间窗为irAEs发生前7天，这为临床医师提供了一个宝贵的预警窗口期。在此期间，密切监测器官特异性irAEs的早期表现（如皮疹、腹泻、咳嗽、气促、肝酶升高等），有助于实现早期干预。
免疫治疗相关炎症反应与感染的鉴别，一直是临床上的经典难题。Fishman等[3]在《临床感染病学》发表的综述中系统阐述了这一挑战：ICIs引发的irAEs可模拟甚至放大感染的临床表现，包括发热、心动过速、低血压乃至休克。以免疫相关性肺炎（CIP）为例，患者常表现为发热、咳嗽、呼吸困难，影像学可见磨玻璃影或实变影，仅凭临床表现几乎无法与感染性肺炎区分。同样，免疫相关性结肠炎所致的发热、腹泻、腹痛，也与感染性肠炎高度相似。
该综述特别指出，免疫激活可能“揭开”亚临床感染的“面纱”——即原本受免疫系统控制的潜伏感染（如结核分枝杆菌、巨细胞病毒等），在T细胞活化后被重新激活或暴露[3]。因此，在临床实践中，感染与irAEs并非互斥诊断，两者完全可以共存。Deng等[4]报道了一例53岁IV期NSCLC患者在免疫治疗后出现高热、咳嗽和呼吸困难，最终诊断为CIP的病例。该患者在初始糖皮质激素治疗后曾一度好转，但在激素减量过程中症状复发。这提示我们，对于免疫治疗期间出现发热合并呼吸道症状的患者，即使初步排除了感染，仍需持续关注irAEs的动态演变。
尽管感染与irAEs均可引起发热，但两者的伴随特征仍存在一定差异，可为鉴别诊断提供重要线索。
从发热的时间特征来看，irAEs相关发热通常与ICIs给药存在明确的时间关联。Toyozawa等[5]报道了3例接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者发生无菌性脑膜炎的病例，所有患者均在首次给药后第15-16天出现发热，随后出现意识水平下降。Sanchis-Borja等[6]的多中心回顾性研究纳入9例免疫相关性脑炎NSCLC患者，中位ICI输注5次（范围1-22次）后出现神经系统症状，其中45%的患者伴有发热。这些数据提示，irAEs相关发热往往在ICIs启动后数天至数周内集中出现，而非随机发生。
从伴随的器官特异性表现来看，irAEs通常呈现“系统性免疫激活”的特征。Lleo等[7]指出，irAEs常以全身性症状（发热、乏力）起病，随后逐渐出现器官特异性损伤，最常累及皮肤、肠道、内分泌腺体、肺和肌肉骨骼系统。与此相对应，感染性发热则更常伴有明确的感染灶定位表现（如咳嗽咳痰、尿路刺激征、局部红肿热痛等）以及病原学证据（如降钙素原显著升高、血培养阳性等）。
Shiraishi等[2]报道的5例CRS病例进一步揭示了发热的警示意义。在一项对比纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗的III期临床试验中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组148例患者中有5例（3.4%）发生CRS，且所有患者在CRS发生前均出现了发热。这一发现强调，在接受双免疫检查点抑制治疗的患者中，发热不应被视为普通的1级irAE，而需警惕其可能进展为危及生命的CRS。
基于现有证据，对于免疫治疗期间出现发热的肺癌患者，建议采取以下分层鉴别策略。
第一步：快速评估生命体征与危险分层。 对于伴有低血压、低氧血症或意识改变的高热患者，需立即考虑CRS或严重感染的可能，并迅速启动紧急评估与干预。Sumi等[8]的多中心真实世界研究显示，在纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案中，治疗启动3周内出现高热以及高肿瘤负荷是严重irAEs的预测指标，该组≥3级irAEs的发生率高达36.5%。
第二步：系统性感染筛查。 包括血培养、降钙素原、C反应蛋白、胸部影像学、尿培养等常规检查。对于已接受糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的患者，需适当扩大病原学筛查范围。正如Fishman等[3]所强调的，在未排除感染前，不应延迟经验性抗感染治疗。
第三步：irAEs的定向评估。 根据伴随症状进行器官特异性irAEs筛查：如皮疹（皮肤irAEs）、腹泻（结肠炎）、咳嗽气促（肺炎）、肝酶升高（肝炎）、肌酐升高（肾炎）、心肌酶升高（心肌炎）等。对于高度怀疑irAEs但感染不能完全排除的患者，可在抗感染治疗的同时谨慎启动糖皮质激素治疗，并密切监测病情变化。
第四步：动态监测与治疗反应评估。 若抗感染治疗48-72小时后发热仍无缓解，且感染证据不足，应更加倾向于irAEs的诊断。反之，若糖皮质激素治疗后发热迅速缓解，也间接支持免疫相关机制的判断。
发热是肺癌免疫治疗中最常见且最具挑战性的非特异性症状之一。现有证据明确提示，免疫治疗期间的发热既可能是感染的直接表现，也可能是irAEs的前驱信号，甚至可能是CRS的首发征象。一项纳入200例NSCLC患者的分析显示，19.0%的irAEs发生前7天内会出现发热或乏力等前驱症状[1]；而在纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案中，所有CRS病例均以发热为首发表现[2]。这些数据共同指向一个核心结论：免疫治疗期间的发热不应被轻视，而应被视为潜在irAEs的“哨兵事件”。
在鉴别诊断层面，感染与irAEs的临床表现存在本质重叠，两者甚至可以共存[3]。发热的时间特征（与ICIs给药的时间关联）、伴随的器官特异性表现以及治疗反应，构成了关键的鉴别线索。从临床实践角度看，目前更为合理的策略是采取“并行评估、分层管理”的模式——在积极筛查感染的同时，密切监测irAEs的早期征象，避免因过度关注某一方面而延误另一方的诊治。
需要指出的是，目前关于免疫治疗期间发热鉴别诊断的高质量前瞻性研究仍然有限，现有证据多来自回顾性分析和病例系列。未来仍需更大样本的前瞻性研究来验证和优化鉴别诊断路径，并探索生物标志物（如细胞因子谱、T细胞亚群分析等）在区分感染性与免疫性发热中的潜在价值。对于当前的临床实践而言，建立多学科协作机制——由肿瘤科、感染科、呼吸科、重症医学科紧密配合——或许是应对这一临床难题最为务实的解决方案。
参考文献
[1] Higashiyama RI, Horinouchi H, Kuchiba A, et al. Non-specific symptoms as a prodrome of immune-related adverse events in patients with non-small cell lung cancer receiving nivolumab: a consecutive analysis of 200 patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(7):3185-3191.
[2] Shiraishi Y, Tokito T, Toyozawa R, et al. Five Cases of Cytokine Release Syndrome in Patients Receiving Cytotoxic Chemotherapy Together With Nivolumab Plus Ipilimumab: A Case Report. J Thorac Oncol. 2024;19(2):337-343.
[3] Fishman JA, Hogan JI, Maus MV. Inflammatory and Infectious Syndromes Associated With Cancer Immunotherapies. Clin Infect Dis. 2019;69(6):909-920.
[4] Deng J, Guan W, Hu M, et al. Cyclosporine successfully treats steroid-resistant checkpoint inhibitor-related pneumonitis: a case report. BMC Pulm Med. 2024;24(1):577.
[5] Toyozawa R, Haratake N, Toyokawa G, et al. Atezolizumab-Induced Aseptic Meningitis in Patients with NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2020;1(1):100012.
[6] Sanchis-Borja M, Ricordel C, Chiappa AM, et al. Encephalitis related to immunotherapy for lung cancer: Analysis of a multicenter cohort. Lung Cancer. 2020;143:36-39.
[7] Lleo A, Rimassa L, Colombo M. Hepatotoxicity of immune check point inhibitors: Approach and management. Dig Liver Dis. 2019;51(8):1074-1078.
[8] Sumi T, Nagano Y, Yokoo K, et al. Efficacy and safety of nivolumab and ipilimumab with or without chemotherapy for unresectable non-small cell lung cancer: a multicenter retrospective observational study. Cancer Immunol Immunother. 2025;74(2):39.
陈俊发布于 11小时前
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