去势抵抗性前列腺癌（CRPC）标志着前列腺癌病程中的一个关键转折。尽管雄激素剥夺治疗（ADT）在疾病早期通常能有效控制肿瘤，但绝大多数患者最终仍会步入去势抵抗阶段。近年来，新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、紫杉类化疗、PARP抑制剂以及PSMA靶向放射性配体治疗等手段不断前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，这也使得CRPC的临床表现与治疗格局发生了深刻改变[1]。
然而，如何准确判断疾病进展并科学选择后续方案，依然是临床实践中的核心难题。一方面，前列腺癌临床试验工作组（PCWG）虽为生化及影像学进展提供了框架性定义，但在真实世界中，PSA波动、影像学不典型表现与症状进展之间的时序关系往往让决策变得复杂。另一方面，mHSPC阶段治疗强度的提升意味着，进入CRPC后的方案选择必须紧密结合既往用药史进行个体化考量。而ARPI间的交叉耐药、分子标志物的指导价值以及新药可及性等问题，进一步增加了决策难度[2]。
本文将围绕CRPC进展的判断标准、基于既往治疗的序贯策略以及新兴治疗选择，结合现有循证证据进行系统梳理，以期为临床医生提供一份实用的决策参考。
诊断CRPC的前提是，在维持去势水平睾酮（<50 ng/dL或1.7 nmol/L）的条件下出现生化或影像学进展。这一看似清晰的定义，在实际操作中却需要细致甄别。
根据现有文献与临床共识，生化进展要求PSA较最低值升高≥25%且绝对值增加≥2 ng/mL，并需在至少3周后通过第二次检测予以确认[3]。设置“确认性检测”的目的，在于排除PSA一过性波动（flare现象）带来的误判。影像学进展则依据RECIST 1.1标准评估软组织病灶，或通过全身骨扫描发现≥2处新发骨病灶（PCWG标准）。值得注意的是，PSA升高往往早于影像学进展数周甚至数月，但对于仅有PSA升高而缺乏影像学或临床症状证据的患者，是否应立即更换治疗方案，目前仍有争议。
2026年发表的一项ASCO教育综述提出了以患者为中心的mCRPC管理框架，强调确认去势抵抗是制定后续策略的关键第一步，需将生化指标、影像学与临床症状结合起来综合研判[3]。该框架特别指出，对于mHSPC阶段已接受ARPI强化治疗的患者，其CRPC阶段的进展模式可能更具异质性——部分表现为快速进展的高侵袭性疾病，另一部分则相对惰性。这种差异提示我们，判断进展时不宜机械套用单一标准，而应整合PSA动力学、影像学变化速度、症状负荷及患者整体状态进行全面评估。
ARPI经治后的序贯策略：从"换一个ARPI"到机制驱动的选择
过去十年间，mCRPC治疗领域最显著的变化之一，便是ARPI从CRPC阶段向mHSPC阶段的前移。一项2026年发表的全球真实世界研究显示，在1014例ARPI经治的mCRPC患者中，82.6%在进入mCRPC之前便已接受过ARPI治疗[4]。这一趋势深刻重塑了CRPC阶段的治疗逻辑。
若患者在mHSPC阶段仅接受了ADT或ADT联合多西他赛治疗，进入CRPC后启用ARPI（如醋酸阿比特龙联合泼尼松或恩扎卢胺）仍是标准策略。COU-AA-301和COU-AA-302两项III期研究已充分证实，醋酸阿比特龙（abiraterone）联合泼尼松无论在化疗后还是化疗前的mCRPC患者中，均可显著改善总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）[5]。
然而，如果患者在mHSPC阶段已经接受过ARPI（如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺或达罗他胺）联合ADT治疗，进入CRPC后再换用另一种ARPI的获益往往十分有限。2025年发表于《European Urology》的系统综述明确指出，ARPI序贯使用存在显著的交叉耐药风险；对于mHSPC阶段已用过ARPI的患者，CRPC一线应优先考虑不同作用机制的药物，例如多西他赛[1]。这一推荐建立在对28项临床试验和24项进行中研究的综合分析之上，代表了当前国际学术界的主流观点。
瑞维鲁胺（Rezvilutamide）是一种新型口服雄激素受体抑制剂，具有低血脑屏障穿透性的特点，CHART研究已证实其在mHSPC中的疗效优于比卡鲁胺[6]。在CRPC领域，一项2026年发表的多中心、开放标签II期研究探索了瑞维鲁胺联合多西他赛用于阿比特龙进展后、化疗初治mCRPC患者的可行性[7]。
该研究第一部分纳入36例患者，分别接受瑞维鲁胺160 mg或240 mg每日一次联合多西他赛（75 mg/m²，每3周一次）治疗，结果未观察到剂量限制性毒性。在31例可评估患者中，第12周时有67.7%的患者实现PSA缓解。3级及以上治疗相关不良事件发生率为88.9%，安全性特征与多西他赛联合ARPI的已知谱系基本一致[7]。
需要指出的是，该研究目前仅报告了第一部分的安全性及初步疗效数据，样本量有限，且缺乏与标准治疗（如多西他赛单药）的头对头比较。因此，瑞维鲁胺联合多西他赛在阿比特龙进展后mCRPC中的确切临床价值，仍有待更大规模的随机对照研究加以验证。就当前而言，临床医生主要应在研究背景下考虑这一组合方案。
随着对CRPC耐药机制认识的深入，超越AR通路的治疗策略正在逐步重塑后线治疗格局。2026年发表于《Cells》的一篇综述系统阐述了PARP抑制剂在mCRPC中的应用现状与挑战：在HRR基因（尤其是BRCA2）突变患者中，PARP抑制剂联合ARPI可显著延长rPFS，且在一线mCRPC中已观察到特定亚组的OS获益信号[8]。
此外，PSMA靶向放射性配体治疗（如¹⁷⁷Lu-PSMA-617）在ARPI经治、化疗初治mCRPC患者中的价值也得到了多项III期试验（PSMAfore、SPLASH、ECLIPSE）的验证，结果显示其相较于更换ARPI能够延缓疾病进展[2]。上述进展提示，未来CRPC的治疗选择将愈发依赖于分子分型与生物标志物指导，而非仅仅基于既往用药史的经验性决策。
CRPC的疾病进展判断与后续治疗选择，始终是前列腺癌全程管理中较为复杂的环节。本文基于现有循证证据，梳理了以下核心要点：
第一，进展判断需要多维度整合。 确认去势抵抗必须以去势水平睾酮下的生化或影像学进展为依据，但临床决策不能仅盯着PSA变化。落实PSA确认性检测、客观评估影像学进展并结合临床症状，是避免过早或过度更换方案的关键[3]。
第二，既往治疗暴露决定序贯策略。 对于mHSPC阶段仅接受ADT或ADT联合多西他赛的患者，CRPC后启用ARPI仍是标准选择。但若mHSPC阶段已接受ARPI强化治疗，进入CRPC后则应优先考虑不同机制的药物（如多西他赛），而非简单换用另一种ARPI，以减少交叉耐药带来的疗效衰减[1][4]。
第三，新方案正在拓展治疗边界。 瑞维鲁胺联合多西他赛在阿比特龙进展后的mCRPC中显示出初步活性，但现有证据仅来自小样本II期研究，其临床定位尚需进一步验证[7]。与此同时，PARP抑制剂和PSMA放射性配体治疗等机制驱动的策略，正为分子特征明确的患者群体带来新的选择[8]。
第四，现有证据的局限性不容忽视。 目前针对CRPC序贯治疗的前瞻性头对头研究依然有限，多数推荐基于回顾性分析和专家共识。在真实世界中，药物可及性、医保政策、合并症及患者偏好等因素同样会显著影响最终决策[4]。
从临床实践角度看，更为合理的路径是：在确认去势抵抗后，系统回顾患者的既往用药史，评估疾病进展速度与症状负荷；条件允许时完善HRR基因检测和PSMA-PET影像评估，进而制定个体化的序贯方案。未来，随着更多生物标志物驱动的前瞻性数据积累，CRPC的治疗决策有望逐步从“经验性序贯”迈向“精准化匹配”。
参考文献
[1] Francini E, Agarwal N, Castro E, et al. Intensification Approaches and Treatment Sequencing in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2025;87(1):29-46. doi: 10.1016/j.eururo.2024.09.008.
[2] Beauregard JM, Ong M, Pouliot F. How will PLUDO, PSMAfore, SPLASH, and ECLIPSE Impact Prostate Cancer Management? Eur Urol Focus. 2026. doi: 10.1016/j.euf.2026.06.013.
[3] Cren PY, Buteau J, Fatema U, et al. Optimizing Care for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2026;46(3):e516658. doi: 10.1200/EDBK-26-516658.
[4] von Amsberg G, Bulkley A, DeCongelio M, et al. Treatment Patterns Among Androgen Receptor Pathway Inhibitor-Experienced Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Global Real-World Study. Clin Genitourin Cancer. 2026;24(3):102519. doi: 10.1016/j.clgc.2026.102519.
[5] Bellmunt J, Kheoh T, Yu MK, et al. Prior Endocrine Therapy Impact on Abiraterone Acetate Clinical Efficacy in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post-hoc Analysis of Randomised Phase 3 Studies. Eur Urol. 2016;69(5):924-32. doi: 10.1016/j.eururo.2015.10.021.
[6] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00507-1.
[7] Liu Z, Chen B, Dai T, et al. Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16(4):e70649. doi: 10.1002/ctm2.70649.
[8] Matsuoka T, Akamatsu S, Ong CJ, Gleave ME, Wang Y. PARP Inhibition in Prostate Cancer: Current Status, Resistance Mechanisms, and Clinical Challenges. Cells. 2026;15(7). doi: 10.3390/cells15070588.
梁昕 发布于 11小时前
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