化疗所致血小板减少症（CTIT）是血液肿瘤及实体瘤治疗中常见的剂量限制性毒性。它不仅增加出血风险，还常导致化疗延迟或减量，进而影响患者的远期生存获益。长期以来，重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）是干预CTIT的主要手段，但两者均需皮下注射，且rhIL-11的不良反应负担较重，临床上亟需更便捷、更安全的治疗选择。
近年来，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在免疫性血小板减少症（ITP）和再生障碍性贫血（AA）领域已积累了充分的循证证据，其在CTIT领域的探索也正逐步展开。海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，已在国内获批用于ITP和重型再生障碍性贫血（SAA）。随着相关临床研究数据的陆续披露，海曲泊帕为CTIT管理带来了新的治疗思路。
本文将基于已发表的海曲泊帕治疗CTIT的临床研究，梳理其疗效与安全性数据，并结合实际临床需求，探讨该药物在当前CTIT治疗格局中的定位与价值。
CTIT本质上是化疗药物抑制骨髓巨核系造血功能的直接结果。在血液肿瘤领域，由于高强度化疗方案的应用、多周期治疗的毒性累积以及患者自身骨髓储备受损，CTIT的发生率往往显著高于实体瘤。当血小板计数降至50×10⁹/L以下时，出血风险开始上升；若进一步降至20×10⁹/L以下，自发性出血的概率将大幅增加。
值得注意的是，CTIT带来的临床影响并不局限于出血事件本身。因血小板减少而被迫延迟化疗或降低剂量，会削弱抗肿瘤治疗的强度，最终可能缩短患者的无进展生存期和总生存期。此外，尽管血小板输注能快速提升计数，但反复输注容易引发输注无效、过敏反应及感染传播等问题，加之临床血源供应时常紧张，寻找一种有效、安全且便捷的升血小板药物，已成为CTIT管理的重要方向。
联合方案：海曲泊帕+rhTPO的协同增效已获初步验证
目前，海曲泊帕在CTIT领域最具代表性的临床证据来自一项多中心回顾性队列研究[1]。该研究共纳入294例合并CTIT（血小板计数<50×10⁹/L）的实体瘤患者，其中146例接受海曲泊帕联合rhTPO治疗，148例接受rhTPO单药治疗。主要终点设定为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例。
结果显示，联合治疗组有82.2%（120/146）的患者达到主要终点，显著优于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（P=0.005）。经校正分析后，联合治疗的优势依然成立（OR=2.01，95%CI 1.12-3.60）[1]。这一结果提示，海曲泊帕与rhTPO联用可能通过不同机制协同促进血小板生成——rhTPO直接激活巨核细胞表面的c-Mpl受体，而海曲泊帕作为小分子TPO-RA，可能通过不同的结合位点或信号通路发挥叠加效应。
在次要终点方面，联合治疗组中78.8%的患者避免了化疗剂量降低或延迟，而rhTPO单药组仅为65.5%[1]。从临床实践角度看，这一差异对于维持既定抗肿瘤计划、保障化疗剂量强度具有切实意义。此外，联合治疗组的出血事件发生率也呈现出更低的趋势。
另一项来自中国北部战区总医院的回顾性研究，进一步评估了海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效与安全性[2]。该研究纳入187例患者，分为rhTPO单药组（64例）、海曲泊帕单药组（37例）、海曲泊帕联合rhTPO组（36例）和rhIL-11单药组（50例），以横向比较不同方案的临床表现。
结果表明，海曲泊帕单药治疗在提升血小板计数、缩短恢复时间方面表现出与rhTPO相当的疗效，且口服给药方式大幅提升了患者的治疗便利性。联合治疗组在治疗应答率和血小板恢复速度上再次展现出优势[2]。与此相对应，海曲泊帕单药组的不良事件发生率较低，未观察到rhIL-11组中常见的水钠潴留、房性心律失常等反应，体现出这类口服TPO-RA在安全性方面的潜在优势。
从ITP/AA到CTIT：海曲泊帕的循证基础与安全性特征
海曲泊帕向CTIT领域的拓展并非缺乏根基，而是建立在其于ITP和AA领域积累的充分证据之上。在ITP领域，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（NCT03222843）已证实了海曲泊帕的疗效和安全性[3]。在AA领域，海曲泊帕联合免疫抑制治疗同样显示出良好的血液学应答率[4]。
从安全性角度来看，海曲泊帕在ITP和AA研究中展现的不良事件谱已较为清晰。转氨酶升高、胆红素升高等常见反应多为轻至中度，且具有可逆性。在上述两项CTIT研究中[1,2]，无论是海曲泊帕联合rhTPO还是单药治疗，均未报告新的安全性信号，血栓事件发生率低，与TPO-RA类药物的已知特征一致。一项针对TPO-RA类药物的系统综述和荟萃分析也显示，TPO-RA治疗组的血栓事件发生率与对照组相比无显著差异（OR=1.76，95%CI 0.78-4.00，P=0.18）[5]。
基于现有证据，海曲泊帕在CTIT管理中的临床定位可从以下几个维度加以考量。
首先，联合治疗中的协同角色。海曲泊帕与rhTPO的联合方案在两项研究中均显示出优于rhTPO单药的疗效，提示对于重度CTIT或急需快速提升血小板计数的患者，联合用药可能是一种更优策略。这对于需要尽快恢复化疗的血液肿瘤患者而言尤为重要。
其次，口服剂型的便利性优势。相较于必须皮下注射的rhTPO和rhIL-11，海曲泊帕的口服给药方式能显著提升患者的依从性与生活质量，尤其适合门诊随访或居家环境下的CTIT管理。
第三，从二线向前线延伸的潜力。当前海曲泊帕在CTIT中的应用仍以rhTPO反应不佳后的替代或联合治疗为主，但随着更多前瞻性数据的积累，其在一线治疗中的角色值得期待。
海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服TPO-RA，其在CTIT管理中的临床价值正逐步显现。现有回顾性研究表明，海曲泊帕联合rhTPO可显著提高实体瘤CTIT患者的血小板应答率，14天内血小板计数升高≥50×10⁹/L的比例达82.2%，优于rhTPO单药治疗（67.6%，P=0.005）[1]。同时，海曲泊帕单药治疗也展现出与rhTPO相当的疗效及良好的安全性[2]。
上述结果为海曲泊帕在CTIT治疗中的定位提供了初步循证支持，尤其在联合策略和口服便利性方面具备差异化优势。对于需要快速恢复血小板计数以保障化疗按时推进的血液肿瘤患者，海曲泊帕联合rhTPO的方案值得临床关注。
不过也应客观看到，目前海曲泊帕在CTIT中的证据均来自回顾性研究，样本量相对有限，且主要集中在实体瘤人群。在CTIT高发的血液肿瘤领域，尚缺乏前瞻性、随机对照研究的数据支撑。此外，关于最佳给药时机、剂量、疗程以及长期安全性等问题，仍有待后续研究进一步明确。
总体而言，海曲泊帕为CTIT管理提供了一种新的口服治疗选择，其与rhTPO的联合方案在特定场景下可能带来更优的血小板应答，但要将其确立为标准治疗仍需高质量证据的补充。未来，随着前瞻性临床研究的深入，海曲泊帕在CTIT治疗路径中的定位有望更加清晰。
参考文献
[1] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[2] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
[3] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Dose tapering to withdrawal stage and long-term efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia: Results from an open-label extension study. J Thromb Haemost. 2022;20(3):716-728.
[4] Zhang B, Yang W, Kang R, et al. Comparison of Hetrombopag and Eltrombopag Added to First-Line Immunosuppressive Therapy in Severe Aplastic Anemia. Eur J Haematol. 2025;115(1):64-71.
[5] Shen N, Qiao J, Jiang Y, et al. Thrombopoietin receptor agonists use and risk of thrombotic events in patients with immune thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Biomed Rep. 2024;20(3):44.
王婧淼发布于 11小时前
收藏专家
