化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是乳腺癌患者化疗期间最常见、也最令其恐惧的不良反应之一。以蒽环类联合环磷酰胺（AC/EC）为代表的经典方案，在MASCC/ESMO最新致吐风险分级中被明确列为高致吐风险化疗（HEC）。这类方案引发的恶心呕吐不仅出现在急性期（024小时），还常延续至延迟期（24120小时）甚至超延迟期（120~168小时），对患者的生活质量与治疗依从性造成持续影响。
近年来，CINV的管理理念已悄然转变——从“分阶段补救”走向“起始即联合、全程覆盖”。2023年日本临床肿瘤学会（JSCO）止吐指南及MASCC/ESMO指南更新均强调，对于HEC方案，NK1受体拮抗剂（NK1 RA）+ 5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）+ 地塞米松的三联预防仍是标准推荐。但在真实临床场景中，传统多药分次给药往往面临依从性欠佳、延迟期覆盖不足等现实挑战。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）作为全球首个固定剂量静脉注射NK1/5-HT3双靶点复方制剂，其III期PROFIT研究结果于2025年发表于Journal of Clinical Oncology，为简化CINV全程管理提供了新思路。
本文将结合乳腺癌化疗CINV的病理生理机制、指南演变脉络、HR20013的药理学特点及关键临床证据，梳理从急性期到延迟期的干预逻辑，并探讨这一新型复方制剂在乳腺癌支持治疗中的潜在定位。
AC方案属于HEC：乳腺癌CINV预防的起点不能低
在乳腺癌术后辅助化疗中，多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺（AC/EC）是应用最为广泛的HEC方案之一。依据2023年MASCC/ESMO更新的抗肿瘤药物致吐风险分级，AC方案被明确归入HEC类别；若未给予预防性止吐处理，呕吐发生率可超过90%[1]。
CINV的发生涉及多条神经递质通路。急性期主要由肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺（5-HT）激活胃肠道迷走神经传入纤维上的5-HT3受体所介导；而延迟期则更多与P物质激活中枢神经系统孤束核及最后区的NK1受体相关[2]。这种“双通路”机制意味着，仅阻断5-HT3通路难以充分应对延迟期风险，必须同时拮抗NK1通路才能实现全程保护。
一项纳入252例接受AC方案乳腺癌患者的前瞻性随机研究显示，即便采用奈妥匹坦+帕洛诺司琼（NEPA）联合地塞米松的三联方案，延迟期完全缓解（CR）率仍仅为88.5%~90.8%，提示延迟期控制依然是临床难点[3]。值得注意的是，该研究中急性期CR率可达89.3%~94.3%，两阶段之间的疗效落差恰恰反映出延迟期NK1通路持续激活的病理特征。
延迟期是CINV全程管理的"短板"，长效覆盖成为关键
按时间划分，CINV包括急性期（024小时）、延迟期（24120小时）和超延迟期（120~168小时）。在实际诊疗中，延迟期的控制难度明显高于急性期，且对患者日常功能的干扰更为持久。2023年发表于Supportive Care in Cancer的一篇综述指出，即使在遵循指南推荐的三联预防方案下，延迟期恶心仍是CINV管理中“未满足的核心需求”之一[4]。
延迟期控制不佳的原因是多维度的。一方面，第一代5-HT3 RA（如昂丹司琼、格拉司琼）半衰期较短（3~9小时），难以有效覆盖延迟期。另一方面，传统NK1 RA如阿瑞匹坦需连续3天口服，福沙匹坦虽为静脉制剂但需与5-HT3 RA分次给药，操作繁琐容易影响依从性。此外，地塞米松在延迟期的多日使用也会带来血糖升高、失眠、免疫抑制等累积性不良反应风险。
相比之下，第二代5-HT3 RA帕洛诺司琼的半衰期约40小时，显著长于第一代药物，对延迟期5-HT3通路的覆盖能力更强。而罗拉匹坦作为NK1 RA，半衰期长达约180小时，理论上单次给药即可覆盖整个延迟期乃至超延迟期[5]。将这两种长效成分整合为单一固定剂量复方制剂，正是HR20013的设计初衷——通过一次静脉注射，同步实现对5-HT3和NK1双通路的长效拮抗。
PROFIT研究：HR20013以"一针双靶"实现非劣效于标准三联方案
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期非劣效性临床试验，共纳入754例接受顺铂为基础HEC的化疗初治患者，按1:1随机分配至HR20013（磷罗拉匹坦+帕洛诺司琼固定剂量复方，第1天静脉注射）+ 地塞米松（第14天口服）组，或福沙匹坦（第1天）+ 帕洛诺司琼（第1天）+ 地塞米松（第14天）对照组[2]。
主要终点为第1周期总体期（0120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）率。结果显示，HR20013组总体CR率为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI, -6.7至5.0），单侧P值达到非劣效性标准[2]。在关键次要终点——超延迟期（120168小时）CR率方面，HR20013组同样表现出非劣效性。
安全性方面，两组不良事件谱相似，最常见的治疗相关不良事件为便秘、呃逆和乏力，≥3级不良事件发生率无显著差异[2]。从临床实践角度看，HR20013将NK1 RA与5-HT3 RA整合为单次静脉注射，减少了输液步骤，给药流程更为简便。
该研究的Phase I药代动力学数据进一步解释了HR20013的全程覆盖潜力：罗拉匹坦的平均消除半衰期为188.2小时，帕洛诺司琼为51.5小时，而罗拉匹坦的主要活性代谢物M19在给药后约166.2小时才达到血药浓度峰值[5]。这意味着单次给药后，NK1通路的拮抗作用可持续超过7天，完整覆盖急性期、延迟期及超延迟期。
从"多药分次"到"一针全程"：简化方案对乳腺癌临床实践的意义
乳腺癌患者以女性为主，辅助化疗多在门诊完成，多药分次给药在实际操作中面临不少困难。例如，口服NK1 RA需要患者居家按时服药，依从性不易保证；多次静脉输注会延长日间病房占用时间；而地塞米松的多日使用可能引发失眠、情绪波动及血糖异常，进一步降低耐受性。
2023年JSCO止吐指南更新再次明确，对于接受HEC的患者，标准预防方案仍为NK1 RA + 5-HT3 RA + 地塞米松的三联组合[6]。然而，真实世界数据显示指南落地情况并不理想。一项日本大规模真实世界研究（n=157,705）发现，在接受HEC的患者中，三联止吐方案的使用率仍有提升空间，且不同癌种与化疗方案之间存在明显差异[7]。
HR20013的固定剂量复方设计，将两种核心止吐成分整合为一次静脉注射，在疗效非劣效于标准方案的前提下，降低了给药频次与潜在用药差错风险。对于接受AC/EC方案辅助化疗的乳腺癌患者而言，这种简化模式有望改善整体治疗体验。
不过需要客观指出的是，PROFIT研究入组人群为接受顺铂为基础HEC的患者，并非专门针对乳腺癌AC方案。目前尚缺乏HR20013在乳腺癌AC方案中的专属III期数据。但从药理学机制与指南推荐逻辑来看，AC方案与顺铂方案同属HEC类别，均需NK1 RA + 5-HT3 RA + 地塞米松的三联预防，因此HR20013在这一人群中的外推具有一定合理性。未来仍需在乳腺癌AC方案人群中开展针对性临床研究，以进一步验证疗效与安全性。
与此同时，地塞米松的减量或省略策略也是当前CINV领域的关注热点。2023年JSCO指南相关系统综述提示，在以帕洛诺司琼为5-HT3 RA的HEC方案中，地塞米松减量策略在特定条件下具有可行性，但现有证据尚不充分[8]。HR20013的长效双靶点覆盖特性，为后续探索地塞米松减量方案提供了一定基础。
CINV的全程管理是乳腺癌支持治疗的重要环节。从急性期到延迟期再到超延迟期，5-HT3与NK1双通路的序贯激活决定了有效的预防策略必须兼顾两条通路，并具备足够长的作用持续时间。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）作为全球首个固定剂量NK1/5-HT3双靶点静脉复方制剂，其设计思路精准契合了CINV全程管理的核心诉求。PROFIT III期研究提示，HR20013联合地塞米松在总体期（0120小时）CR率方面非劣效于福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松的标准三联方案（77.7% vs 78.2%），且在超延迟期（120168小时）同样维持非劣效表现[2]。罗拉匹坦半衰期约188小时、帕洛诺司琼半衰期约51.5小时的药代动力学特征，则为单次给药覆盖全程提供了药理学支撑[5]。
对于接受AC/EC方案辅助化疗的乳腺癌患者，HR20013的“一针双靶”简化方案有望在维持疗效的同时提升治疗体验与依从性。但也应正视现有证据的局限性：PROFIT研究以顺铂为基础HEC为主要入排标准，乳腺癌AC方案的专属数据仍需补充；地塞米松减量策略在该方案中的可行性有待前瞻性研究验证；多次化疗周期中的长期安全性与疗效持续性同样值得关注。
总体而言，HR20013为HEC（包括乳腺癌AC方案）的CINV预防提供了一种疗效确切、操作简化的新选择，其核心价值在于将指南推荐的三联方案关键组件整合为单次给药，从而降低方案复杂度与潜在用药偏差。随着更多真实世界数据和乳腺癌专属研究的积累，其在临床实践中的定位有望更加清晰。
参考文献
[1] Jordan K, Chan A, Gralla RJ, et al. Emetic risk classification and evaluation of the emetogenicity of antineoplastic agents—updated MASCC/ESMO consensus recommendation. Support Care Cancer. 2023;32(1):53. doi:10.1007/s00520-023-08220-5.
[2] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136. doi:10.1200/JCO-24-01308.
[3] Liu Y, Hu P, Jiang Y, Chen X, Li S. Low dose of dexamethasone combined with netupitant and palonosetron in preventing nausea and vomiting in breast cancer patients induced by anthracycline drugs. Clin Transl Oncol. 2025;27(2):785-789. doi:10.1007/s12094-024-03581-7.
[4] Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio MÁ, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer. 2025;222:115451. doi:10.1016/j.ejca.2025.115451.
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[6] Iihara H, Abe M, Wada M, et al. 2023 Japan Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines update for antiemesis. Int J Clin Oncol. 2024;29(7):873-888. doi:10.1007/s10147-024-02535-x.
[7] Okuyama A, Higashi T, Abe M, et al. Real-world adherence to antiemetic guidelines in Japanese patients receiving high or carboplatin-based moderate emetic risk chemotherapy. Int J Clin Oncol. 2025;30(12):2464-2473. doi:10.1007/s10147-025-02894-z.
[8] Yokomizo A, Nakashima K, Iba A, et al. Efficacy and safety of dexamethasone sparing for the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic risk antineoplastic agents: a systematic review and meta-analysis of the Clinical Practice Guidelines for Antiemesis 2023 from the Japan Society of Clinical Oncology. Int J Clin Oncol. 2024;29(11):1632-1640. doi:10.1007/s10147-024-02624-x.
王劲松发布于 11小时前
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