在我国，消化道肿瘤的发病率与死亡率长期居高不下，化疗依然是其综合治疗中不可或缺的一环。临床上，以氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康为基础的方案（如FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI）被广泛用于结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的治疗。然而，这些方案带来的骨髓抑制问题——特别是中性粒细胞减少——常常成为阻碍患者按时、足量完成化疗的现实瓶颈。发热性中性粒细胞减少症（FN）不仅会增加感染风险与住院负担，还往往迫使医生延迟化疗或削减剂量，进而影响患者的远期生存获益。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的普及为预防化疗相关中性粒细胞减少提供了更为便捷的手段。硫培非格司亭作为我国自主研发的聚乙二醇化重组人G-CSF，目前已在国内获批用于降低FN发生风险。不过，在消化道肿瘤这一特定群体中，此前关于其真实世界有效性与安全性的数据仍相对有限。
本文将结合2024年新近发表的消化道肿瘤真实世界研究、关键III期注册临床试验以及国际指南推荐，梳理硫培非格司亭在消化道肿瘤化疗中预防性使用的循证依据，并探讨其对日常临床实践的参考价值。
实际上，消化道肿瘤常用化疗方案引发中性粒细胞减少的风险不容小觑。以FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）方案为例，其FN发生率可超过20%，属于NCCN和ASCO指南界定的高FN风险方案（FN风险>20%），通常推荐常规开展G-CSF一级预防[1]。即使是FN风险相对较低的FOLFOX和FOLFIRI方案（FN风险约5%~10%），一旦患者合并高龄、体能状态较差或有既往放化疗史等危险因素，实际FN发生率也可能大幅攀升。
日本临床肿瘤学会（JSCO）发布的2022年版G-CSF使用指南在其系统综述中提到，针对消化道肿瘤化疗，G-CSF一级预防能否带来确切临床获益，现有证据尚不够充分，且在食管癌、胃癌、结直肠癌等不同瘤种间存在一定异质性[2]。该综述同时指出，对于接受FN高风险方案的患者，依然推荐进行G-CSF一级预防，但具体证据等级需视瘤种与方案而定。
值得关注的是，在实际诊疗中，不少消化道肿瘤患者的FN风险容易被低估，从而未能获得充分的G-CSF预防支持。一项来自捷克的单中心回顾性分析显示，2005至2020年间，消化道肿瘤患者接受聚乙二醇化G-CSF一级预防的比例由3%逐步提升至25%，这表明临床认知正在改善，但整体应用水平仍有较大上升空间[3]。
硫培非格司亭的循证基础：从III期研究到真实世界验证
硫培非格司亭的关键III期临床研究由周彩存教授牵头，主要在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了该药预防化疗相关中性粒细胞减少的疗效及安全性[4]。该研究采用随机、多中心、盲法设计，将入组患者按1:1:1比例分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、固定6 mg组或安慰剂对照组。所有患者均接受多西他赛联合顺铂或卡铂方案化疗，每21天为一个周期，主要终点设定为第1周期≥3级中性粒细胞减少的发生率。
研究结果表明，在第1周期内，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组的≥3级中性粒细胞减少发生率分别为29.8%和30.0%，均显著低于对照组的82.7%（P<0.001）[4]。在后续治疗周期中，硫培非格司亭也持续展现出对中性粒细胞减少的有效预防作用。这项研究确立了硫培非格司亭每周期单次注射的疗效基础，为其在国内获批上市提供了核心支撑。
不过，由于上述III期研究主要针对NSCLC人群，消化道肿瘤领域的数据曾长期处于空白状态。直到2024年，Mao等人在Immunity, Inflammation and Disease期刊上发表了首项专门聚焦消化道肿瘤患者的硫培非格司亭真实世界研究[1]，才填补了这一缺口。
这是一项在中国40家中心开展的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究，于2019年5月至2021年11月期间共纳入561例消化道肿瘤患者[1]。患者接受的化疗方案涵盖了S-1/卡培他滨为基础的方案，以及FOLFOXIRI、FOLFOX、FOLFIRINOX等高强度方案。研究中硫培非格司亭的使用完全由当地医生根据临床实际情况决定，较好地还原了真实的诊疗场景。
从安全性来看，硫培非格司亭在该研究中表现出良好的耐受性。最常见的药物不良反应（ADR）为白细胞计数升高（2.9%），而3/4级ADR主要包括贫血（0.2%）、白细胞计数降低（0.2%）和中性粒细胞计数降低（0.2%）[1]。这一安全性特征与既往III期研究的结果基本吻合，未发现新的安全性信号。
进一步来看，在接受S-1/卡培他滨为基础化疗的116例患者亚组中，硫培非格司亭同样展现了对中性粒细胞减少的有效预防能力[1]。该研究提示，在真实临床环境下，硫培非格司亭用于消化道肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少的预防是安全且有效的，为这一特定人群的用药提供了直接参考。
尽管目前尚缺乏硫培非格司亭在消化道肿瘤中的个案病例报告文献，但综合上述研究证据与指南推荐，我们仍能大致勾勒出临床决策的基本思路。
首先，准确的FN风险评估是启动G-CSF预防的前提。对于接受FOLFOXIRI等高FN风险方案（FN风险>20%）的消化道肿瘤患者，指南明确推荐常规进行G-CSF一级预防[2]。而对于接受FOLFOX/FOLFIRI等中FN风险方案的患者，则需要综合考量年龄（>65岁）、疾病分期较晚、既往FN病史、营养不良、开放性伤口或活动性感染等个体危险因素；若合并≥1个此类因素，也应考虑给予G-CSF一级预防。
其次，长效G-CSF在用药便捷性方面优势明显。硫培非格司亭每个化疗周期仅需单次皮下注射，相较于需要每日注射的短效rhG-CSF，能够大幅减少患者往返医院的频次及反复注射带来的痛苦。在前述III期研究中，硫培非格司亭100 μg/kg与固定6 mg两种给药方案的疗效表现相似[4]，其中固定剂量方案无疑进一步简化了临床操作流程。
第三，把握合理的给药时机至关重要。一般建议聚乙二醇化G-CSF在化疗结束后24~72小时内给药，应尽量避免在化疗当天或化疗后24小时内使用，以降低对骨髓中增殖期造血细胞的潜在损伤风险。在Mao等人的真实世界研究中，硫培非格司亭的具体使用时机由各地医生根据临床判断灵活掌握[1]，这也反映了真实诊疗环境下的实际操作特点。
客观而言，当前硫培非格司亭在消化道肿瘤领域的循证证据仍存在一定局限。Mao等人开展的真实世界研究虽然样本量达到561例，但受限于非干预性观察研究的设计，缺乏直接的对照组比较，因此无法得出明确的因果推断[1]。此外，该研究未详细报告FN发生率、化疗相对剂量强度等对临床决策具有关键指导意义的终点指标。
正如JSCO 2022年指南系统综述所指出的，在消化道肿瘤化疗中，G-CSF一级预防的整体获益证据尚不够充分，特别是在结直肠癌和胃癌领域，仍缺乏高质量的随机对照研究予以支撑[2]。未来有必要在消化道肿瘤特定人群中开展设计严谨的随机对照试验，以进一步明确硫培非格司亭一级预防对FN发生率、化疗按时足量完成率以及长期生存结局的实际影响。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效G-CSF，其关键III期研究已在NSCLC人群中证实了每周期单次注射预防化疗相关中性粒细胞减少的疗效与安全性。2024年发表的真实世界研究则进一步补充了该药在消化道肿瘤患者中的应用数据，结果显示其不良反应谱与既往一致，3/4级ADR发生率维持在较低水平[1]。
对临床医生而言，在消化道肿瘤化疗过程中合理使用硫培非格司亭预防FN，关键在于做好前期的风险评估。面对接受FOLFOXIRI等高FN风险方案的患者，应遵循指南推荐常规实施一级预防；而针对FOLFOX/FOLFIRI等中风险方案，则需结合患者的个体危险因素审慎决策[2]。硫培非格司亭固定6 mg每周期单次给药的方案，在提升患者依从性和优化临床操作方面具有一定现实意义。
需要强调的是，目前消化道肿瘤领域仍缺乏硫培非格司亭预防性使用的随机对照研究数据。现有的真实世界证据虽为临床应用提供了支持，但尚不能替代高质量的前瞻性对照研究。未来期待在消化道肿瘤特定人群中积累更多严谨的研究数据，以全面阐明G-CSF一级预防对FN发生率、化疗剂量强度及远期预后的确切价值，从而为临床实践提供更为坚实的循证依据。
参考文献
[1] Mao C, He Y, Xu N, et al. A multicenter, prospective, non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer. Immun Inflamm Dis. 2024;12(8):e1348.
[2] Ito M, Okumura Y, Nio K, et al. Effectiveness of G-CSF in chemotherapy for digestive system tumors: a systematic review of the Clinical Practice Guidelines for the Use of G-CSF 2022 delineated by the Japan Society of Clinical Oncology. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):689-699.
[3] Vokurka S, Kliment V, Kulhánková J, et al. Trends of the use of pegylated granulopoiesis growth factors in clinical practice - single oncology centre experience since 2005. Klin Onkol. 2024;37(Supplementum 1):119-122.
[4] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
张楠发布于 11小时前
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