肌层浸润性膀胱癌（MIBC）侵袭性强，复发与死亡风险均较高。目前，以顺铂为基础的新辅助化疗（NAC）序贯根治性膀胱切除术（RC）已成为标准治疗模式。然而在真实临床场景中，从确诊到启动治疗、从新辅助结束到实施手术的时间间隔，始终是泌尿外科与肿瘤内科医生共同面临的难题。手术推迟是否会影响生存？随着新辅助免疫治疗及化学免疫治疗的兴起，这一时间窗口又面临哪些新的挑战？
近年来，多项大样本真实世界研究与系统综述为上述问题提供了更清晰的循证依据。特别是NIAGARA、KEYNOTE-B15/EV-304等围手术期免疫治疗及抗体药物偶联物（ADC）联合方案取得突破性进展后，新辅助治疗与手术的衔接已不再是单纯的“化疗后尽快手术”，而是演变为涵盖方案选择、疗效评估、时机把控及全程管理的综合决策过程。
本文将结合现有最佳证据，梳理新辅助治疗至RC的时间间隔对生存结局的影响，探讨不同新辅助方案下的时机考量，并引入围手术期分阶段获益-毒性框架，为临床实践提供参考。
RC延迟对MIBC患者生存的负面影响已获得多项高质量研究支持。Russell等在European Urology Oncology发表的系统综述与Meta分析共纳入19项研究、17,532例患者，其中10项进入定量合并。结果显示，从膀胱癌确诊至RC的较长延迟与总生存期（OS）恶化显著相关，合并风险比（HR）为1.34（95% CI 1.18–1.53）[1]。这一规律在接受NAC的患者中同样适用——确诊至RC超过12周会明显增加死亡风险。
Chu等基于SEER-Medicare数据库分析了1,509例行RC的MIBC患者，进一步验证了上述结论：无论是否接受NAC，RC延迟均会升高总体死亡风险（无NAC组HR 1.34，95% CI 1.06–1.70；NAC组HR 1.45，95% CI 1.02–2.06）[2]。该研究将“及时手术”界定为确诊后12周内完成RC，而超过此时限的患者预后明显变差。
Piccolini等利用美国国家癌症数据库（NCDB）2004–2022年间16,517例cT2-T4aN0M0 MIBC患者的数据，对治疗启动时间（TTI）进行了更细致的分层。患者被分为四组：60天内直接RC、超过60天直接RC、60天内启动NAC后RC、超过60天启动NAC后RC。在cT2N0M0亚组中，60天内启动NAC相较于≤60天直接RC，OS获得显著改善（HR 0.79，95% CI未完整报告）[3]。这提示我们，只要NAC在合理的时间窗内启动，不仅不会因“推迟手术”而损害预后，反而可能通过降期带来生存获益。
综合上述证据可以得出：压缩从确诊到根治性治疗的全程时间至关重要，但NAC本身不应被视为导致“手术延迟”的因素，它本身就是根治性治疗路径的重要组成部分。
新辅助治疗至手术的间隔：化疗、免疫治疗与化学免疫治疗的差异
如果确诊至治疗启动的延迟已有相对一致的结论，那么新辅助治疗结束至RC的最佳时间间隔（NAT-to-RC interval）则更为复杂，且高度依赖于所选用的新辅助方案类型。
Scilipoti等2025年发表于World Journal of Urology的回顾性研究，是目前为数不多同时纳入NAC、新辅助免疫治疗（NAI）和新辅助化学免疫治疗（NACI）三类方案，并专门探讨NAT-to-RC间隔与生存关系的研究[4]。该研究共入组246例患者（NAC占45%、NAI占41%、NACI占14%），中位NAT-to-RC间隔为46天（IQR 28–71天），中位随访40个月。多变量Cox回归分析表明，较长的NAT-to-RC间隔与全因死亡风险升高显著相关。研究者还通过Harrell's C-index确定了关键时间阈值，并据此进行了Kaplan-Meier生存分析。
值得注意的是，该研究中NAI和NACI组的中位间隔与NAC组并不一致，不同方案对延迟的“容忍度”可能存在差异。从机制上看，免疫治疗的抗肿瘤效应可能在停药后持续一段时间，理论上允许稍长的手术等待期；但另一方面，免疫相关不良事件也可能迫使计划的RC推迟甚至取消。由于该研究未提供不同方案下NAT-to-RC间隔的分层生存数据，目前尚无法针对NAI或NACI给出明确的手术时机推荐。
在单纯NAC领域，一项巴西研究提供了参考：52例接受NAC后行RC的患者，从化疗结束至手术的平均时间为58.7±21天[5]。其中40%的患者达到病理学缓解（≤pT1），但该研究并未专门分析时间间隔与病理缓解或生存之间的关联。
现有证据提示，NAT-to-RC间隔一旦超过特定阈值（可能在8–10周左右），往往伴随生存受损，但具体阈值会因方案类型、个体差异及肿瘤生物学特征而有所不同。 目前仍缺乏前瞻性随机对照研究来直接比较不同手术时机对生存的影响。
围手术期新格局：从"新辅助+手术"到"新辅助+手术+辅助"的全程管理
近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）和ADC为核心的围手术期方案正在重塑MIBC的治疗格局。NIAGARA试验（围手术期durvalumab）、KEYNOTE-B15/EV-304试验（围手术期enfortumab vedotin联合pembrolizumab）以及KEYNOTE-905/EV-303试验均显示出事件无进展生存期（EFS）和OS的显著改善[6][7]。
在这一背景下，新辅助治疗与手术的衔接被赋予了更丰富的内涵。Shinohara等提出了“分阶段获益-毒性框架”（phase-specific benefit-toxicity framework），主张将围手术期治疗视为新辅助、手术与辅助三个阶段的连续统一体[6]。每个阶段都会引入特定的获益与风险：新辅助阶段需面对治疗毒性与手术延迟风险，手术阶段涉及术后并发症，辅助阶段则面临治疗启动失败或提前终止的可能。这些因素叠加在一起，最终决定了患者能否顺利完成“新辅助→手术→辅助”的完整路径。
Basin和Daneshmand在European Urology的述评中强调，尽管新型围手术期方案取得了令人瞩目的病理学完全缓解（pCR）率，但其生存获益均建立在巩固性手术的基础之上——NIAGARA和KEYNOTE-B15/905试验中的RC完成率约为88%[7]。更重要的是，临床完全缓解（cCR）与真正pCR之间的一致性仅约50%，这意味着现有的再分期手段尚不足以可靠识别出真正达到pCR的患者。因此，在有效的预测性生物标志物和前瞻性膀胱保留试验结果出炉之前，新辅助治疗后按计划完成RC仍是治愈性治疗策略的核心环节。
将上述循证依据转化为日常临床实践，需要综合权衡多方面因素。
首先，对于适合顺铂的患者，应在确诊后尽早启动NAC（理想状态为60天内），完成3–4周期化疗后，待血液学毒性恢复（通常在化疗结束后4–8周内）尽早实施RC。 若整体延迟超过12周，可能会造成不可逆的生存损失。
其次，对于接受新辅助免疫治疗或化学免疫治疗的患者，目前尚缺乏专门针对手术时机的前瞻性数据。 实践中通常借鉴NAC的经验，在免疫治疗结束后4–8周内安排手术，但必须充分评估免疫相关不良事件的恢复情况。若发生≥3级免疫相关不良事件，可能需要延长等待时间，此时需在延迟手术的风险与保障手术安全性之间进行审慎权衡。
第三，不应为了追求所谓的“完美时机”而牺牲治疗的完整性。 Hensley等的研究显示，NAC后约34.8%的患者出现病理学进展（>pT2和/或N+），这部分患者从NAC中获益有限，RC的推迟反而会增加额外风险[8]。遗憾的是，目前尚无可靠的临床或分子标志物能在治疗前准确筛选出这些人群。因此，在更精准的预测工具问世之前，对适合顺铂的MIBC患者常规推荐NAC依然是合理的策略。
第四，围手术期方案的日益复杂化对多学科协作提出了更高要求。 泌尿外科、肿瘤内科、麻醉科及护理团队需要在治疗启动前就共同制定全程计划，明确各阶段的时间节点、毒性监测方案及手术时机，从而最大程度提高患者完成完整治疗路径的可能性。
现有证据一致表明，MIBC患者从确诊到根治性治疗的延迟与生存受损密切相关，系统综述显示的合并HR为1.34，且这一现象在接受或未接受NAC的患者中均存在。然而，NAC本身并非“手术延迟”的代名词——在确诊后60天内及时启动NAC并序贯RC的患者，其OS甚至可能优于直接行RC者。
关于新辅助治疗结束至RC的最佳时间间隔，目前尚未形成统一标准。基于现有回顾性数据，NAT-to-RC间隔超过8–10周可能伴随生存受损，但具体阈值会随新辅助方案类型而变化。对于新辅助免疫治疗和化学免疫治疗，专门的手术时机证据依然有限，临床实践中需在免疫毒性恢复与避免过度延迟之间寻找平衡。
在围手术期治疗格局快速迭代的当下，新辅助治疗与手术的衔接已从单一的时间窗口问题，演变为涵盖方案选择、毒性管理、时机决策与辅助桥接的系统工程。分阶段获益-毒性框架为理解和优化这一复杂路径提供了有价值的分析视角。
需要指出的是，当前关于手术时机的证据多源于回顾性观察研究，不可避免地存在选择偏倚与混杂因素。例如，延迟手术的患者往往基线状况更差（如合并症更多、临床分期更晚），这可能部分解释了延迟与不良预后之间的关联。未来仍需前瞻性研究或随机对照试验来明确最佳手术时机，并探索基于生物标志物的个体化决策路径。
对于临床医生而言，当前最务实的策略是：依托多学科协作框架，为每位MIBC患者量身定制全程治疗计划。在确保治疗完整性与安全性的前提下，尽可能压缩各阶段的时间间隔，避免可预防的延迟——这或许是现阶段改善MIBC患者预后最为可行的切入点。
参考文献
[1] Russell B, Liedberg F, Khan MS, et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Delay in Radical Cystectomy and the Effect on Survival in Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol. 2020;3(2):239-249. doi:10.1016/j.euo.2019.09.008.
[2] Chu AT, Holt SK, Wright JL, et al. Delays in radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer. 2019;125(12):2011-2017. doi:10.1002/cncr.32048.
[3] Piccolini A, Paciotti M, Korn SM, et al. Time to Treatment Initiation and Survival in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer (MIBC). Clin Genitourin Cancer. 2026;24(5):102595. doi:10.1016/j.clgc.2026.102595.
[4] Scilipoti P, Zaurito P, Longoni M, et al. Impact of timing between neoadjuvant therapy and radical cystectomy on survival in muscle-invasive bladder cancer. World J Urol. 2025;43(1):673. doi:10.1007/s00345-025-06076-4.
[5] Leite KRM, Borges LL, Filho LR, et al. Histological Variants of Urothelial Carcinoma Predict No Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Clin Genitourin Cancer. 2022;20(1):e1-e6. doi:10.1016/j.clgc.2021.07.011.
[6] Shinohara M, Narita T, Hamaya T, et al. A phase-specific benefit-toxicity framework for perioperative trials in muscle-invasive bladder cancer: A focused review and trial-level mapping analysis. Urol Oncol. 2026;44(10):633-642. doi:10.1016/j.urolonc.2026.07.024.
[7] Basin MF, Daneshmand S. Cystectomy Remains Standard of Care Following Neoadjuvant Therapy in Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer. Eur Urol. 2026. doi:10.1016/j.eururo.2026.05.009.
[8] Hensley PJ, Goodwin J, Davenport DL, Strup SE, James A. Optimization of Patient Selection for Neoadjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(4):e851-e858. doi:10.1016/j.clgc.2018.02.007.
苗东旭发布于 11小时前
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