在消化道肿瘤及小细胞肺癌的系统性化疗中，伊立替康（irinotecan）及其相关制剂（如伊立替康脂质体）是不可或缺的基石药物。然而，其带来的剂量限制性毒性——“双相腹泻”，长期以来都是临床医生在制定治疗方案、维持剂量强度时面临的棘手难题。在临床表现上，伊立替康诱发的腹泻通常以24小时为界，展现出两种病理生理学特征截然不同的演变路径。
24小时内出现的早发性急性腹泻往往来势汹汹，伴有显著的腹鸣、腹痛、大汗甚至流涎等全身性反应；而24小时后出现的迟发性腹泻则可能演变为顽固的渗出性、分泌性病变，导致严重的脱水、电解质紊乱，甚至因合并中性粒细胞减少而危及生命。传统的对症治疗主要依赖阿托品和高剂量洛哌丁胺，但临床中部分患者对洛哌丁胺治疗无应答，产生顽固的治疗抵抗，这极大地限制了化疗的顺利进行。本文将作为一篇小综述（Mini Review），系统梳理伊立替康双相腹泻的病理生理差异，并重点深入探讨洛哌丁胺治疗抵抗背后潜在的肠肌间神经元胆碱能活性异常等神经生物学通路，以期为临床提供更为精准
24小时内急发腹泻属于AChE抑制引发的胆碱能风暴
早发性腹泻通常发生于伊立替康给药后24小时内，甚至可在化疗药物输注过程中或结束后即刻出现。从分子毒理学角度来看，这一急性相反应的本质是伊立替康对乙酰胆碱酯酶（AChE）的直接、可逆性抑制作用[1]。乙酰胆碱酯酶在人体内承担着迅速水解神经递质乙酰胆碱、终止突触信号传导的生理职责。当该酶活性被伊立替康特异性地阻断后，突触间隙及外周效应器周围的乙酰胆碱会在短时间内产生爆发式蓄积。
这种内源性乙酰胆碱的急剧蓄积会过度激活胃肠道平滑肌上的毒蕈碱样（M受体）胆碱能受体，导致胃肠道平滑肌剧烈收缩，肠蠕动出现极度亢进。在临床上，这随即表现为突发性的痉挛性腹泻和阵发性腹痛。与此同时，这股胆碱能风暴还会波及外周其他腺体与自主神经末梢，引发典型的胆碱能兴奋综合征，包括大汗淋漓、瞳孔缩小、泪液与唾液分泌过度以及面部潮红。由于早发性腹泻的病因属于纯粹的递质蓄积和受体过度激活，并不存在肠道黏膜屏障的实质性细胞结构损伤，因此在治疗上具有明确的靶向性。临床上通常采用皮下或静脉注射抗胆碱能药物阿托品（0.25 - 1 mg）进行快速阻断，能迅速缓解这一急性发作过程[1]。然而，有研究和病例报告显示，即便联合使用了阿托品预防，部分患者仍会经历残留的肠痉挛，这提示突触后受体和肠道神经动力学在个体间存在着更细微的异质性差异[2]。
24小时后迟发腹泻源于上皮隐窝损伤及炎性递质级联释放
与24小时内由递质失衡引发的急性痉挛不同，24小时后（通常在给药后5 - 7天达到高峰）发生的迟发性腹泻则表现为一种分泌性-渗出性混合腹泻，其病理生理演变过程极为复杂且具有蓄积性[3]。伊立替康作为前体药物，在体内主要经羧酸酯酶水解转化为活性极强的细胞毒代谢产物SN-38。为了解毒，SN-38在肝脏中通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的作用，与葡萄糖醛酸结合转化为无毒的SN-38G，并随胆汁排入肠腔。
然而，结肠内广泛分布的共生菌群能分泌大量的β-葡萄糖醛酸酶，这种酶会将已经无害化的SN-38G重新水解，将其还原为具有高细胞毒性的活性SN-38[4]。游离的SN-38在肠腔内异常蓄积，直接对肠黏膜上皮细胞产生强烈的杀伤作用，诱发广泛的隐窝细胞坏死、上皮断裂、绒毛萎缩以及局部的炎症渗出[4]。被破坏的上皮屏障会触发强烈的局部免疫应答，炎性细胞大量浸润并释放前列腺素E2（PGE2）等炎性介质。这些炎性因子不仅改变了上皮细胞离子通道的转运活性，使氯离子向肠腔内主动分泌增加，同时还造成了水分与电解质向肠腔的大量被动流失[4]。这种迟发性黏膜屏障损害常与化疗后的中性粒细胞减少期相重叠，如果得不到及时阻断，极易演变为危及生命的感染性腹泻和重度电解质耗竭[3]。
洛哌丁胺治疗抵抗或与肠肌间神经元胆碱能重构密切相关
在目前的临床实践中，高剂量洛哌丁胺被普遍推荐为治疗伊立替康引起的迟发性腹泻的一线标准药物[1][5]。作为一种外周μ-阿片受体激动剂，洛哌丁胺通过激动肠壁神经丛上的阿片受体，抑制乙酰胆碱的释放，从而减缓肠道蠕动、延长肠内容物停留时间，并促进电解质与水分的吸收。然而，在临床应用中，洛哌丁胺治疗的失败率并不低，部分患者即便给予高剂量规范给药，腹泻依然无法得到控制[5]。
最新的神经病理学证据提示，这种洛哌丁胺“治疗抵抗”可能并不仅是由于黏膜损伤过于严重，还涉及肠肌间神经元（myenteric plexus）中胆碱能活性发生的长时程代偿性增强[2][5]。在SN-38引起的长期、慢性的炎性微生态浸润下，肠壁内的内源性初级传入神经元（IPANs）会接收到持续的伤害性刺激。为了维持肠道的屏障排毒反射，这些肌间神经元在转录水平上发生可塑性重塑，上调了胆碱能突触的递质合成与受体表达，导致局部出现病理性的胆碱能超敏状态。这种由肠神经系统（ENS）重构驱动的强力蠕动信号，在强度上远远超出了洛哌丁胺介导的μ-阿片受体负反馈抑制极限，从而在临床上呈现出顽固的阿片类止泻药抵抗[2][5]。对于这类难治性腹泻，临床上往往需要及时联合使用生长抑素类似物（如奥曲肽）进行二线挽救治疗，通过直接抑制多种胃肠肽的释放并调节上皮水盐转运，从而发挥强效的非阿片依赖性止泻效应[6]。
伊立替康导致的化疗相关性腹泻（CID）不仅是一项单纯的黏膜毒性反应，更是肠神经系统（ENS）与肠道局部免疫微环境之间深度对话的具体体现[7]。当活性代谢物SN-38破坏肠上皮细胞时，受损细胞会迅速向微环境释放包括IL-33在内的多种“警报素”。这些炎性警报素能被直接定位于黏膜下的肠神经丛和免疫细胞共同识别。肠道内的固有淋巴细胞、肥大细胞在神经肽和炎性因子的双重刺激下，会进一步放大局部的细胞因子风暴。
最近的神经免疫学转化研究表明，肠道内特定亚群的 serotonergic 神经元在受到毒性刺激后，能通过5-HT与其特异性受体（如HTR7）的结合，精准调节树突状细胞和IgA分泌B细胞的免疫稳态，介导局部的病理性分泌过程[8]。当伊立替康引起严重的肠道菌群失调以及神经化学失衡时，这种维持黏膜耐受的平衡被彻底打破，使得肠壁处于极度易感和高度炎性的状态。
值得注意的是，新型制剂伊立替康脂质体（irinotecan liposome）的研发，在一定程度上改变了这一毒性动力学谱系[9]。虽然脂质体包裹技术使活性药物能更特异性地在肿瘤局部组织中蓄积，提高了抗肿瘤活性，但其在体内的药代动力学特征也发生了显著改变。在大型临床研究中，伊立替康脂质体在具有更高抗肿瘤活性的同时，其3级及以上的化疗相关不良反应（包括迟发性腹泻和中性粒细胞减少）在不同患者群体中的分布特征，与传统的游离伊立替康呈现出了不同的谱系倾向[9]。这一药代动力学的重塑，进一步证实了精确调控肠道局部药物浓度和ENS暴露对于减轻胃肠毒性的核心价值，也为未来通过调节肠神经通路或利用肠道益生菌代谢物（如丁酸盐等短链脂肪酸）来阻断神经-免疫病理性级联反应提供了全新的科研与临床干预靶点。
伊立替康引起的“双相腹泻”并不单是一个上皮细胞脱落的物理损伤过程，而是一个横跨了“递质通路（急性相）- 屏障与微生态失衡（迟发相）- 肠神经系统重塑（耐药/抵抗）”的复杂立体网络。因此，对这一副作用的临床管理也应当由粗放的“被动补水对症”向“靶向神经-免疫双通路”的主动干预模式转变。当前，在面临严重的洛哌丁胺抵抗性腹泻时，我们习惯于直接将其判定为黏膜损伤过度而导致治疗失败，而忽视了其背后可能存在的、由于肌间神经元胆碱能系统代偿超敏而引发的动力性抵抗。这种认知局限在一定程度上限制了我们在临床上联合用药的空间。
当然，现有的研究也存在一些不可避免的局限性。例如，大部分关于肠肌间神经元代偿调节和神经免疫轴的研究依然停留在动物模型或体外肠道类器官中，在真实的肿瘤患者中，因化疗药引起的长时程肠神经可塑性变化依然缺乏高精度的在体影像或无创生物标志物支持。
展望未来，随着单细胞RNA测序、空间转录组学以及神经递质动态监测技术的临床转化，我们有望在化疗前通过特定的无创生物标志物筛查（例如检测特定的UGT1A1多态性、肠道微生态中β-葡萄糖醛酸酶活性或特定神经体液因子），精准锁定制剂更容易出现洛哌丁胺治疗抵抗的高危患者。对于临床医生而言，该研究最直接的启示是，应树立起“24小时”前后的机制界碑：对早发性腹泻进行精准的阿托品预防；而对迟发性腹泻，除了首选高剂量洛哌丁胺外，一旦出现早期治疗反应不佳，应及时警惕肠神经受体代偿性超敏的可能性，尽早引入生长抑素类似物或具有肠神经元活性调节特性的辅助药物，实现从“被动补救”向“精准干预”的临床管理跨越。
参考文献
[1] Passero FC, et al. Nanoliposomal irinotecan. Supportive Care in Cancer. 2016;24:3-5.
[2] Uchiyama K, et al. Alleviation of Abdominal Pain due to Irinotecan-Induced Cholinergic Syndrome Using Loperamide: A Case Report. Case Reports in Oncology. 2021;14(2):806-811.
[3] Rougier P, et al. CPT-11 in the treatment of colorectal cancer: clinical efficacy and safety profile. Seminars in Oncology. 1996;23(1 Suppl 3):34-41.
[4] Saliba F, et al. Pathophysiology and therapy of irinotecan-induced delayed-onset diarrhea in patients with advanced colorectal cancer: a prospective assessment. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(8):2745-2751.
[5] Tang L, et al. Herbal Medicines for Irinotecan-Induced Diarrhea. Frontiers in Pharmacology. 2019;10:182.
[6] Barbounis V, et al. Control of irinotecan-induced diarrhea by octreotide after loperamide failure. Supportive Care in Cancer. 2001;9(4):258-260.
[7] Wang Y, et al. Bi-directional communication between intrinsic enteric neurons and ILC2s inhibits host defense against helminth infection. Immunity. 2025;58(2):465-480.e8.
[8] Zhang H, et al. Mouse enteric neurons control intestinal plasmacytoid dendritic cell function via serotonin-HTR7 signaling. Nature Communications. 2024;15(1):9237.
[9] Spigel DR, et al. Phase III RESILIENT study of liposomal irinotecan in small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(23):2317.
王雨桐发布于 11小时前
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