化疗至今仍是实体瘤综合治疗的核心手段，但随之而来的骨髓抑制与消化道反应，始终是限制足量、足疗程给药的主要瓶颈。以乳腺癌为例，在含蒽环类和紫杉类药物的（新）辅助化疗方案中，≥3级中性粒细胞减少的发生率可高达65.5%，而发热性中性粒细胞减少症（FN）更直接威胁患者安全[1]。与此同时，化疗所致恶心呕吐（CINV）和化疗所致血小板减少症（CTIT）同样严重影响着患者的生活质量与治疗依从性。这三者共同构成了实体瘤支持治疗中最常见、也最具挑战性的管理难题。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、新型固定剂量复方止吐制剂以及口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等创新药物相继问世，使CIN、CINV和CTIT的管理格局发生了深刻变化。然而，这三类不良反应在规范化管理上仍面临诸多共性难题——从风险分层到预防时机，从单药到联合策略，再到指南推荐如何真正落地于真实世界。
本文将以乳腺癌为切入点，结合最新临床研究证据，系统梳理CIN、CINV和CTIT规范化管理中的核心共性问题，探讨实体瘤支持治疗的现状与未来方向。
化疗强度与支持治疗需求：乳腺癌作为“敏感模型”的启示
乳腺癌（新）辅助化疗人群之所以常被视为评估支持治疗药物的“敏感模型”，主要得益于该群体的高度同质性——治疗方案相对一致、混杂因素较少且治疗目标明确[1]。正因如此，多项关键性III期研究选择在乳腺癌患者中验证新型支持治疗药物的疗效。
在CIN领域，硫培非格司亭的关键III期研究纳入了339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、固定剂量6 mg组或非格司亭5 μg/kg/天组。结果显示，在首个化疗周期中，硫培非格司亭在缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间方面非劣效甚至优于非格司亭，且固定6 mg剂量与按体重给药的疗效和安全性相当[1]。这一发现为长效G-CSF的便捷给药提供了重要依据。
值得注意的是，乳腺癌化疗方案的高骨髓毒性决定了其对支持治疗的强度需求。研究显示，在接受AT（蒽环类+紫杉类）或AC（阿霉素+环磷酰胺）方案时，即使已使用硫培非格司亭进行预防，仍有约50%的患者在首周期出现≥3级中性粒细胞减少[2]。这提示，化疗方案本身的致FN风险是决定预防策略的首要因素。NCCN指南明确建议，当化疗方案的FN风险>20%时应给予G-CSF一级预防；风险在10%~20%之间时，则需结合患者危险因素进行综合评估[3]。
将视角从乳腺癌延伸至更广泛的实体瘤，一项纳入2859例非髓系恶性肿瘤患者的全国性真实世界研究进一步证实，硫培非格司亭一级预防组的≥3级中性粒细胞减少发生率（4.3%）显著低于二级预防组（9.2%），且从第1周期到第4周期呈持续下降趋势[4]。这一规律在胃肠肿瘤、头颈肿瘤等多个实体瘤领域均得到验证，提示“早期、足量、持续”的预防策略具有跨瘤种的普适价值。
从“三药分开”到“固定复方”：CINV管理的简化之路
CINV规范化管理面临的核心挑战并非缺乏有效药物，而是指南依从性不足。对于接受高致吐性化疗（HEC）的患者，指南推荐NK-1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松±奥氮平的三药或四药联合方案[5]。然而在真实世界中，多药分次给药的复杂性往往导致实际执行大打折扣。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（fosrolapitant/palonosetron，HR20013）的开发正是对这一临床痛点的直接回应。作为一种固定剂量静脉复方制剂，它将新型NK-1受体拮抗剂前药磷罗拉匹坦与第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼合二为一。其关键III期PROFIT研究在顺铂为基础的HEC患者中，头对头比较了HR20013+地塞米松与标准三药方案（福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松）的疗效[6]。
研究结果显示，在首周期总体期（0120小时）的完全缓解（CR）率方面，HR20013+地塞米松非劣效于标准三药方案。在超延迟期（120168小时），HR20013组的CR率达90.3%，对照组为86.5%（组间差异3.7%，95%CI -0.9~8.2）[7]。这种持久的止吐效应被认为与其长半衰期特性密切相关——其活性代谢物rolapitant的半衰期显著长于福沙匹坦的活性代谢物阿瑞匹坦[7]。2025年5月29日，该药已在中国获批用于成人HEC所致急性和延迟性恶心呕吐的预防[8]。
从更深层次来看，CINV管理与CIN管理存在一个重要的共性逻辑：简化给药方案是提高指南依从性的关键抓手。正如长效G-CSF以“每周期一次”替代“每日注射”，固定复方止吐制剂以“一袋输液”替代“多药分次”，两者均通过减少给药频次降低了临床操作的复杂性。这种“化繁为简”的策略，对于提升基层医院和日间化疗场景中的支持治疗质量具有重要现实意义。
与已有成熟预防策略的CIN和CINV不同，CTIT至今仍缺乏FDA或EMA批准的针对性治疗药物，被广泛视为实体瘤支持治疗中“最后的未满足需求”[9]。在接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨方案的患者中，CIT发生率约为15%~25%，可导致化疗延迟、剂量降低，进而影响相对剂量强度（RDI）和生存结局[10]。
海曲泊帕是一种新型口服小分子TPO-RA，通过与TPO受体跨膜域结合激活下游信号通路，刺激巨核细胞增殖和血小板生成。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT患者中的疗效和安全性[11]。结果显示，海曲泊帕组的中位血小板反应持续时间为28.0天，而安慰剂组仅为14.0天；海曲泊帕组的中位血小板计数最低值为79.0×10⁹/L，高于安慰剂组的51.0×10⁹/L。研究结论认为，海曲泊帕7.5 mg每日一次的初始剂量是CIT管理的有效且耐受良好的选择[11]。
此外，一项多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效。结果显示，联合治疗组在14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，显著高于rhTPO单药组的67.6%（OR 2.01，95%CI 1.12~3.60）[12]。这提示，对于重度或难治性CIT患者，TPO-RA联合rhTPO的“双通路”策略可能带来更优的血小板恢复效果。
不过需要清醒认识到，CTIT领域的整体证据等级仍明显低于CIN和CINV。ISTH指南明确指出，TPO-RA虽可改善CIT患者的血小板计数，但其在减少出血、减少血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低方面的临床获益尚不确定[9]。目前NCCN指南建议CIT患者优先参加临床试验，仅在无法参加试验时考虑罗普司亭的off-label使用[10]。海曲泊帕在CIT领域的III期研究（NCT03976882）正在进行中，其结果有望为该领域提供更高级别的循证支持。
从“各自为战”到“系统管理”：三大支持治疗的规范化共性
纵观CIN、CINV和CTIT的管理实践，可以提炼出三条贯穿始终的规范化共性原则：
第一，风险分层是预防决策的起点。 无论是NCCN指南对FN风险的20%阈值界定，还是HEC/MEC（高/中致吐性化疗）的分级体系，抑或CIT中“nadir CIT”与“persistent CIT”的区分[13]，均体现了基于风险的治疗前评估理念。在实际操作中，化疗方案本身的毒性特征、患者个体危险因素（年龄、既往治疗史、合并症）和治疗目标（根治性或姑息性）三者共同决定了支持治疗的强度与策略。
第二，一级预防优于二级补救。 在CIN领域，硫培非格司亭一级预防组的≥3级中性粒细胞减少发生率显著低于二级预防组[4]；在CINV领域，指南强调“预防优于治疗”，因为既往发生过CINV的患者更易在后续周期中再次发生[5]；在CTIT领域，尽管证据尚不充分，但已有研究开始探索TPO-RA在化疗前的预防性应用。这种“关口前移”的理念是三大支持治疗共同的优化方向。
第三，给药便捷性是影响指南落地的关键变量。 长效G-CSF的“每周期一次”、固定复方止吐制剂的“一袋化”以及口服TPO-RA的“每日一片”，均体现了通过剂型创新提升治疗依从性的思路。在真实世界临床实践中，方案的简便程度往往直接决定了指南推荐的执行率。
本文以乳腺癌为切入点，系统梳理了CIN、CINV和CTIT三大化疗相关不良反应的规范化管理现状与共性规律。在CIN领域，以硫培非格司亭为代表的长效G-CSF已通过III期和真实世界研究证实了一级预防策略的优效性，固定6 mg剂量方案在便捷性与疗效之间取得了良好平衡[1][4]。在CINV领域，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为固定剂量复方制剂，在PROFIT研究中证实了其非劣效于标准三药方案的止吐疗效，并于2025年5月在中国获批上市，为简化HEC-CINV预防提供了新选择[6][7][8]。在CTIT领域，海曲泊帕的II期研究和联合rhTPO的回顾性数据展示了TPO-RA在提升血小板计数方面的潜力，但高级别证据仍需等待III期研究结果[11][12]。
从临床实践角度看，这三类支持治疗的管理呈现出明确的“成熟度梯度”：CIN的预防策略最为成熟，已形成从风险分层到药物选择、从一级预防到持续管理的完整闭环；CINV的指南推荐体系较为完善，当前的主要挑战在于提高真实世界的依从性；CTIT则仍处于证据积累阶段，TPO-RA的临床定位、最佳干预时机和长期安全性均有待进一步明确。
上述结果提示，支持治疗不应仅被视为化疗的“附属品”，而是保障抗肿瘤治疗足量、足疗程、安全实施的必要组成部分。在制定化疗方案的同时，临床医生应同步完成FN风险、致吐风险和血小板减少风险的评估，并基于风险分层制定个体化的支持治疗计划。未来，随着更多新型制剂的上市和高级别证据的积累，实体瘤支持治疗有望从“被动补救”全面转向“主动预防”，最终实现抗肿瘤疗效与患者生活质量的双重优化。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[2] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. Ann Transl Med. 2021;9(10):893.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2025.
[4] Ma J, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study.
[5] Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann CH, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open. 2024;9(2):102195.
[6] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[7] Celio L, Antonuzzo A. HR20013, a fixed-dose intravenous combination of fosrolapitant and palonosetron, for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting: putting the PROFIT trial into perspective. Ann Palliat Med. 2025;14(6):624-629.
[8] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
刘丽丽发布于 11小时前
收藏专家
