肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是肺癌化疗及靶向治疗中极为常见的血液学并发症。在使用含铂、紫杉类或吉西他滨方案的患者中，其发生率约为15%~25%[1]。面对化验单上不断走低的血小板计数，临床医生的第一反应往往是尽快“把数字拉回来”。但一个不容忽视的现实是：血小板下降并不直接等同于出血发生，而出血事件本身才是真正影响患者预后与生活质量的硬终点。
近年来，随着血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）相关循证证据逐渐丰富，CTIT的管理思路正从“被动等待恢复”转向“主动干预以维持治疗连续性”。然而，核心疑问依然存在：提升血小板计数，能否切实转化为出血风险的降低、化疗相对剂量强度（RDI）的维持以及生存获益的改善？
本文将结合现有研究证据，梳理肺癌CTIT管理中“血小板数字”与“临床结局”之间的落差，探讨TPO-RA在这一过程中的真实价值、现有证据的边界，以及未来实践应聚焦的方向。
CTIT给肺癌患者带来的困扰，远不止化验单上的数值波动。当血小板减少迫使化疗延迟或减量时，RDI随之受损，抗肿瘤疗效也会受到直接影响。已有研究显示，CIT相关的治疗延迟和剂量减少可导致无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损[1]。更值得警惕的是，发生CTIT且出现大出血的患者，其OS显著低于未发生大出血的CTIT患者[2]。
长期以来，CTIT的临床管理缺乏高度标准化的路径。Kuter在2022年发表的综述中指出，目前对于CIT的应对策略尚未在指南中被系统编码，临床决策高度依赖于患者治疗目标——根治性治疗与姑息性治疗的风险评估标准截然不同[3]。该综述同时强调，出血风险与血小板减少程度总体相关，但仅凭血小板计数远不足以预测出血事件，需要纳入更多变量进行综合评估[3]。
这一复杂性在肺癌人群中尤为突出。肺癌患者常合并高龄、吸烟导致的血管脆性增加，部分患者还可能同时使用抗凝药物，这些因素均可能在CTIT背景下进一步放大出血风险。因此，若将CTIT管理简单等同于“让血小板计数达标”，反而可能掩盖真实的临床隐患。
TPO-RA提升血小板计数的能力已获验证，但临床获益证据链尚不完整
TPO-RA通过激活血小板生成素受体，刺激巨核细胞增殖、分化及血小板生成，已成为CTIT管理中备受关注的干预手段。多项研究证实，TPO-RA能够有效提升化疗后的血小板计数。
海曲泊帕作为一种口服小分子非肽类TPO-RA，通过与TPO受体跨膜结构域结合发挥作用，已于2021年6月在中国获批用于慢性原发免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血[4]。在CTIT领域，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT03976882）评估了海曲泊帕在晚期实体肿瘤CTIT患者中的疗效。该研究纳入因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体肿瘤患者，随机分配至海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂组。主要终点为治疗应答者比例，定义为14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L）且连续两个周期无需化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数据：海曲泊帕组应答率60.7% vs 安慰剂组12.9%，P<0.001）[5]。
另一项多中心回顾性队列研究则对比了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）与rhTPO单药治疗实体肿瘤CTIT的疗效。该研究共纳入294例血小板计数<50×10⁹/L的实体肿瘤患者。结果显示，联合治疗组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，显著高于rhTPO单药组的67.6%（P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95% CI，1.12-3.60）[4]。
不过，ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2023年发布的指导文件明确提示：虽然研究已证实TPO-RA可改善CIT患者的血小板计数，但其在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低方面的临床获益仍不确定[6]。Kuter在其综述中也表达了类似观点：rhTPO和TPO-RA可提高大多数CIT患者的治疗前血小板计数和最低血小板计数，但其对RDI、肿瘤缓解、输血需求、出血事件或生存的有益影响尚未得到充分证实[3]。
不同TPO-RA的临床定位差异：网络荟萃分析带来的启示
2025年发表的一项系统综述与网络荟萃分析纳入了8项随机对照试验（共568例患者），比较了不同TPO-RA在实体肿瘤CIT中的疗效与安全性。尽管该分析提供的证据确定性低至非常低，但仍揭示了不同TPO-RA之间可能存在的疗效差异[7]。
分析结果显示，与安慰剂相比，仅海曲泊帕和艾曲泊帕可显著降低因血小板减少导致的化疗剂量降低或延迟的发生率。基于间接比较证据，海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟的最优策略。罗普司亭、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕均可降低3级或4级血小板减少的发生率，但这三种药物均未显示出减少血小板输注的获益。值得注意的是，虽然海曲泊帕较安慰剂显著减少了血小板输注需求，但其可能并未降低出血事件风险；而艾曲泊帕在降低出血事件和死亡率方面表现突出[7]。
上述结果提示了一个容易被忽视的认知缺口：提升血小板计数、减少化疗延迟、降低血小板输注需求与减少出血事件之间，并非简单的线性递进关系。某种TPO-RA可能在某一终点上表现优异，但在另一终点上未必具有同等获益。这意味着，在制定肺癌CTIT干预策略时，临床医生需要首先厘清治疗的优先目标——究竟是维持化疗节奏、避免输注，还是降低出血风险。
从"数字达标"到"风险管控"：肺癌CTIT管理的范式转变
综合当前证据，肺癌CTIT管理有必要跳出“血小板计数达标”的单一框架，转向以患者为中心的综合性风险管控。
首先，出血风险评估需要引入更多维度。正如Kuter所指出，除血小板计数外，还需纳入其他变量来预测化疗患者的出血风险，人工智能预测算法可能在此发挥作用[3]。落实到肺癌患者身上，是否合并使用抗凝药物、是否存在肿瘤侵犯血管等结构性病变、以及既往有无出血史，都是不可忽视的考量因素。
其次，TPO-RA的启动时机和目标设定应走向个体化。Song和Al-Samkari在2025年的综述中提出了持续性CIT的管理框架，建议对于化疗周期第1天血小板计数<70~100×10⁹/L且无法在无干预情况下安全接受全剂量、按时化疗的患者，可考虑TPO-RA支持[8]。NCCN 2025年V1版造血生长因子指南也指出，中度血小板减少（<50,000/mcL）增加接受全身抗凝治疗患者的出血风险，重度血小板减少（<10,000/mcL）增加自发性出血事件风险[1]。
第三，口服剂型TPO-RA的出现为日常管理提供了便利。海曲泊帕作为口服制剂，避免了rhTPO和rhIL-11需要皮下注射的不便，在维持治疗连续性和患者依从性方面具备潜在优势。目前海曲泊帕治疗CIT的注册III期临床研究正在进行中，其结果有望为临床实践提供更高级别的证据。
CTIT始终是肺癌综合治疗中不可回避的挑战。现有证据表明，TPO-RA能够有效提升化疗后的血小板计数。其中，海曲泊帕在减少化疗延迟和剂量降低方面展现出积极信号——其II期研究中治疗应答率达60.7%，联合rhTPO的回顾性研究中14天血小板恢复率达82.2%。网络荟萃分析亦提示，海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟的优选TPO-RA策略。
但从“血小板数字改善”跨越到“临床结局获益”，中间仍存在明显的证据断层。ISTH指导文件已明确指出，TPO-RA在减少出血、限制输血及避免化疗延迟方面的临床获益尚不确定。不同TPO-RA在各终点上的差异化表现也说明，CTIT管理难以依赖单一的标准化方案。
就现阶段而言，更务实的路径或许是：在充分评估患者出血风险、治疗目标及化疗方案的前提下，将TPO-RA视为维持化疗连续性的支持工具，同时避免将血小板计数的回升直接等同于出血风险的消除。对于肺癌患者，尤需警惕抗凝药物使用、血管脆性增加等叠加风险。
未来，仍需更大样本、更长随访的前瞻性随机对照试验，来进一步验证TPO-RA对出血事件、RDI维持及生存结局的真实影响。正在推进的海曲泊帕III期注册研究及其他TPO-RA的III期试验，有望填补这一领域的证据空白。在此之前，临床实践中不妨牢记一点：血小板计数是重要的路标，但绝非最终目的地。
参考文献
[1] 2025 V1 NCCN Guideline: Hematopoietic Growth Factors.
[2] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[3] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1023-1040.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[5] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[6] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[7] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[8] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
张富娟 发布于 11小时前
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