转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗已全面迈入联合治疗时代。依据CHAARTED标准，高瘤负荷被定义为≥4处骨转移（其中至少1处位于脊柱或骨盆以外）或存在内脏转移，这部分患者是当前强化治疗的核心人群。然而，低瘤负荷mHSPC患者同样面临疾病进展乃至死亡的风险，其最佳系统治疗方案至今尚无定论。尽管现有指南推荐ADT联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的双联策略，但不同ARPI背后的循证基础并不均衡。
瑞维鲁胺（Rezvilutamide）作为我国自主研发的新型口服AR抑制剂，已基于CHART III期研究结果获批用于高瘤负荷mHSPC。值得注意的是，CHART试验在设计之初仅纳入了高瘤负荷患者，低瘤负荷人群被完全排除在外。这就引出了一个悬而未决的临床问题：瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中是否依然有效？其疗效能否从现有的CHART数据中合理外推？
本文将立足CHART试验的证据边界，结合近期发表的真实世界研究与网络Meta分析，梳理瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中的现有证据、外推逻辑及临床决策考量。
CHART试验的明确边界：低瘤负荷是证据空白，而非阴性结果
CHART是一项随机、开放标签、阳性对照的III期研究，在中国、波兰、捷克、保加利亚的72家中心共入组654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机分配至ADT联合瑞维鲁胺（240 mg/d）或比卡鲁胺（50 mg/d）组[1]。该研究顺利达到双主要终点：经独立评审委员会（IRC）评估，影像学无进展生存期（rPFS）HR为0.44（95%CI 0.33–0.58），总生存期（OS）HR为0.58（95%CI 0.44–0.77），瑞维鲁胺组均显著优于对照组[1]。
不过，CHART试验的入排标准严格限定于高瘤负荷疾病，低瘤负荷患者并未被纳入。这意味着，针对低瘤负荷mHSPC，CHART既未提供支持性数据，也未给出否定性结论——这是一个纯粹的“证据空白”，而非对疗效的否定。正如相关评论文章所指出的，ARCHES和TITAN等研究已证实恩扎卢胺和阿帕他胺在低瘤负荷人群中可带来生存获益，但瑞维鲁胺在这一群体中的价值仍有待验证[2]。
进一步来看，CHART试验中亚组分析显示，瑞维鲁胺的获益在各预设亚组中基本保持一致，仅在存在内脏转移的患者及non-China患者中未达到统计学显著性[1]。这提示瑞维鲁胺的抗肿瘤活性可能具备跨疾病负荷的潜力，但必须明确的是，亚组分析无法替代专门针对低瘤负荷人群开展的前瞻性研究。
真实世界证据填补空白：低瘤负荷人群的PSA深度应答
2025年发表的一项全国多中心、非干预性观察性研究，首次较为系统地评估了瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中的真实世界表现[3]。该研究纳入了接受瑞维鲁胺+ADT治疗的低瘤负荷mHSPC成人患者，重点评估了治疗3、6、9、12个月时的PSA应答情况。
数据显示，患者的PSA应答不仅快速而且深度显著：治疗3个月时，88%的患者达到PSA50（PSA下降≥50%），88%达到PSA90（PSA下降≥90%），54%实现不可检测PSA（<0.2 ng/mL）。随着时间推移，这些应答指标持续改善——至12个月时，PSA50达100%，PSA90达92%，不可检测PSA率升至83%[3]。
上述PSA动力学特征具有重要的临床提示意义。既往研究已经表明，PSA50、PSA90以及早期不可检测PSA是与长期生存结局密切相关的动态替代标志物[3]。本研究中观察到的快速、深度且持久的PSA下降趋势，与CHART试验中高瘤负荷人群的表现高度吻合，提示瑞维鲁胺在低瘤负荷患者中可能具有相似的抗肿瘤活性。
但从临床实践角度看，仍需清醒认识该研究的方法学局限。作为一项回顾性观察研究，它缺乏对照组，无法直接推导出生存获益；同时样本量有限，随访时间仅为12个月，尚不足以评估rPFS和OS等长期结局。研究者也明确指出，这些发现更多是为后续大规模前瞻性研究提供依据[3]。
网络Meta分析的间接证据：ARPI双联治疗在低瘤负荷中的定位
在缺乏瑞维鲁胺针对低瘤负荷mHSPC头对头RCT的背景下，网络Meta分析（NMA）提供了关键的间接比较视角。一项纳入多项III期RCT的系统综述和NMA结果表明，对于低瘤负荷mHSPC患者，ADT联合ARTA（雄激素受体靶向药物）是最有可能带来获益的策略；而三联治疗（ADT+多西他赛+ARTA）的增量获益则主要体现在高瘤负荷人群中[4]。
该NMA还指出，在高瘤负荷mHSPC中，三联治疗和ADT联合瑞维鲁胺展现出最大的获益潜力。其中，瑞维鲁胺联合方案的疗效排序仅次于三联治疗，且不良事件风险相对更低[4]。这一结果从间接层面印证了瑞维鲁胺在mHSPC整体治疗格局中的竞争力。
2026年发表的一项更新版NMA（纳入11项RCT，n=11,954）进一步按疾病负荷进行了分层分析。结果显示，ARPI双联治疗在低瘤负荷患者中具有明确的PFS和OS获益；相比之下，三联治疗较ARPI双联在低瘤负荷亚组中的增量OS获益未达到常规统计学显著性水平[5]。综合这些数据可以发现一个清晰的趋势：对于低瘤负荷mHSPC而言，ARPI+ADT双联治疗可能是平衡疗效与安全性的最优解。
基于上述证据脉络，针对“低瘤负荷mHSPC患者能否从瑞维鲁胺中获益”这一问题，目前可以形成以下几点判断：
第一，CHART试验不构成外推的障碍。 CHART未纳入低瘤负荷患者属于试验设计的特定限制，并不代表对该人群疗效的否定。瑞维鲁胺在CHART中展现的rPFS和OS获益幅度（HR分别为0.44和0.58）在同类ARPI中颇具竞争力，加之其低血脑屏障穿透率的药理学特征，可能在安全性方面更具优势[2]。
第二，真实世界PSA数据提供了初步的疗效信号。 低瘤负荷患者接受瑞维鲁胺+ADT后，12个月PSA90率达92%、不可检测PSA率达83%[3]。这种深度的应答水平与CHART高瘤负荷人群中的PSA动力学表现一致，提示药物的靶点抑制活性可能不受疾病负荷的限制。
第三，NMA间接证据支持ARPI双联在低瘤负荷中的策略合理性。 现有间接比较提示低瘤负荷患者最可能从ADT+ARTA双联治疗中获益[4]，瑞维鲁胺作为已验证疗效的ARTA之一，将其应用于低瘤负荷人群具备合理的理论支撑。
第四，证据等级仍不足以确立标准推荐。 当前低瘤负荷人群的数据主要来源于真实世界观察性研究和间接比较，尚缺前瞻性随机对照证据。因此，在实际临床工作中，若考虑为低瘤负荷mHSPC患者处方瑞维鲁胺，需进行个体化评估——综合考量疾病特征、患者意愿、合并症情况以及药物可及性和医保覆盖等因素。
CHART试验确立了瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中的治疗地位，但由于低瘤负荷患者未被纳入，客观上形成了明确的证据边界。这一边界不应被视为疗效的否定，而是亟待填补的研究空白。
最新真实世界数据显示，瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中可实现快速、深度且持久的PSA应答——3个月PSA90率达88%，12个月不可检测PSA率达83%。这一表现与高瘤负荷人群中的观察结果相吻合，为瑞维鲁胺在低瘤负荷患者中的应用提供了初步但有价值的临床信号。与此同时，多项网络Meta分析一致提示，低瘤负荷mHSPC患者更可能从ADT联合ARPI双联治疗中获益，这也为瑞维鲁胺在该人群中的使用提供了间接支持。
尽管如此，现有证据的局限性不容忽视。真实世界研究缺乏对照组与长期随访，无法直接转化为rPFS或OS获益；NMA的间接比较同样不能替代头对头RCT。因此，对于低瘤负荷mHSPC患者，瑞维鲁胺目前尚不具备I类证据级别的标准推荐地位，但在临床实践中可作为个体化决策的合理选项。
未来，专门针对低瘤负荷mHSPC设计的前瞻性随机对照研究——无论是瑞维鲁胺单药对比ADT的优效性探索，还是与其他ARPI的头对头比较——将是明确其确切临床价值的关键。在此之前，临床医生应在充分知情的基础上，结合患者个体特征与现有证据层级，审慎做出治疗选择。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Singh K. Rezvilutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: CHART trial. Department of Urology, AIIMS, Bhubaneswar. (Commentary on CHART trial).
[3] Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. Transl Androl Urol. 2025. doi: 10.21037/tau-2025-239.
[4] Combination therapy for high-volume and low-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. PROSPERO: CRD42022375347.
[5] Di Costanzo F, Mercinelli C, Signori A, et al. Best therapeutic approach in metastatic hormone-sensitive prostate cancer based on disease volume: a systematic review and network meta-analysis. Oncologist. 2026;31(2).
[6] Matsukawa A, Rajwa P, Kawada T, et al. Impact of disease volume on survival efficacy of triplet therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):716-725.
苗东旭发布于 11小时前
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