化疗是肺癌治疗的基石，但由此引发的中性粒细胞减少（CIN）及发热性中性粒细胞减少症（FN），始终是制约治疗强度、影响患者预后的关键瓶颈。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，含铂双药方案的FN发生率约为10%~20%；而在小细胞肺癌（SCLC）中，依托泊苷联合铂类的标准方案同样被归为中高风险。FN不仅会推高住院率和感染相关死亡风险，还常迫使临床延迟化疗或削减剂量，进而对远期生存造成不利影响。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的普及为FN预防提供了更为便捷的途径。其中，硫培非格司亭作为聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），凭借每周期单次给药的优势，已在肺癌患者中积累了重要的循证证据。然而，临床实践中始终面临一个核心问题：并非所有接受化疗的肺癌患者都需要常规进行一级预防。究竟哪些患者才是硫培非格司亭一级预防的最适获益人群？
本文将结合现有临床研究证据，从化疗方案风险分层、患者个体危险因素以及不同病理类型三个维度，系统梳理硫培非格司亭在肺癌化疗中一级预防的获益人群筛选策略。
国际指南一致推荐，对于FN风险≥20%的高危化疗方案，应常规给予G-CSF一级预防；若FN风险处于10%~20%的中危区间，且合并≥1项患者相关危险因素，也应考虑启动一级预防[1]。由此可见，化疗方案本身的骨髓抑制强度，构成了筛选获益人群的第一道门槛。
在NSCLC领域，Zhou等人开展的多中心随机III期研究为硫培非格司亭的疗效提供了关键证据。该研究纳入接受多西他赛联合顺铂/卡铂（每21天为一周期）治疗的晚期NSCLC患者，按1:1:1的比例随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、6 mg固定剂量组或安慰剂对照组。第1周期的主要终点结果显示，100 μg/kg组和6 mg固定剂量组≥3级中性粒细胞减少的发生率均显著低于对照组，三组分别为29.8%、30.3%和59.4%（均P<0.0001）。在第2~4周期中，两个硫培非格司亭组≥3级中性粒细胞减少的发生率也持续低于使用短效rhG-CSF的对照组[2]。上述结果提示，对于接受含多西他赛方案化疗的NSCLC患者，硫培非格司亭一级预防可显著降低重度中性粒细胞减少的风险。
在SCLC方面，Gu和Zhang的回顾性研究分析了106例接受中危化疗方案且至少合并一项患者危险因素的SCLC患者。数据显示，硫培非格司亭组（n=53）第1周期后≥3级中性粒细胞减少的发生率显著低于对照组（7.5% vs 28.3%，P=0.005），FN发生率亦呈现下降趋势（1.9% vs 9.4%，P=0.093）[3]。这意味着，即便化疗方案本身仅属于中危级别，一旦叠加患者的个体危险因素，硫培非格司亭一级预防依然能够带来明确的临床获益。
患者个体危险因素决定中危方案下是否需要升级预防策略
单纯依赖化疗方案的风险分层，往往难以精准锁定获益人群。多项指南与共识强调，面对FN风险介于10%~20%的中危方案，患者个体危险因素的评估是决定是否启动G-CSF一级预防的关键环节[1][4]。
2022年发表的Delphi专家共识明确指出，中性粒细胞减少的严重程度由患者特征与化疗强度共同决定。因此，应在每个化疗周期动态评估FN风险，以指导G-CSF预防决策[4]。在该共识中，专家一致认可的患者相关高危因素包括：年龄≥65岁、既往FN史、晚期疾病、营养不良、肝功能异常、肾功能异常、骨髓受累，以及既往接受过广泛化疗或放疗。
Sun等人的多中心前瞻性随机研究进一步验证了这一综合评估策略的价值。该研究共纳入130例NSCLC患者，按2:1随机分配至PEG-rhG-CSF一级预防组（n=87）或对照组（n=43，仅在白细胞<2.0×10⁹/L或ANC<1.0×10⁹/L时使用rhG-CSF）。结果表明，一级预防组≥3/4级中性粒细胞减少的发生率显著低于对照组（1.15% vs 11.63%，P<0.05），FN发生率同样呈下降趋势[5]。值得注意的是，该研究涵盖了不同的化疗方案与风险特征，进一步支持了在真实临床场景中基于综合风险评估制定一级预防决策的合理性。
针对老年肺癌这一特殊群体，Hata等人设计的DRAGON研究（WJOG9416L）专门探讨了多西他赛联合雷莫西尤单抗方案在化疗初治老年晚期NSCLC患者中联合PEG-G-CSF一级预防的可行性。其设计初衷源于一个不容忽视的临床现实：多西他赛联合雷莫西尤单抗在二线治疗中的FN发生率高达约三分之一，而老年患者对FN的耐受能力更弱[6]。尽管该研究为单臂II期设计，但其核心假设——通过一级预防PEG-G-CSF降低FN并最大化治疗获益——精准反映了老年高危亚群对G-CSF一级预防的迫切需求。
SCLC与NSCLC的获益人群特征存在差异，需区别对待
SCLC与NSCLC在化疗方案强度、患者基线特征及治疗目标上存在显著差异，这也决定了硫培非格司亭一级预防的获益人群筛选策略理应有所侧重。
SCLC患者通常接受更高剂量强度的化疗（如依托泊苷联合顺铂/卡铂），且多为伴有较重合并症的老年吸烟人群。Kukec等人的分析指出，尽管指南将依托泊苷/铂类方案归为中危（FN风险10%~20%），但在真实世界中，其FN发生率往往高于预期[7]。Gu和Zhang的研究也印证了这一点：在接受中危化疗且至少合并一项危险因素的SCLC患者中，硫培非格司亭一级预防可将≥3级中性粒细胞减少发生率从28.3%降至7.5%[3]。因此，对于SCLC患者，即使化疗方案被界定为中危，临床上也应更积极地筛查危险因素，适当放宽启动一级预防的标准。
相比之下，NSCLC的情况更为复杂。一方面，不同化疗方案（如培美曲塞/铂类、多西他赛/铂类或吉西他滨/铂类）的骨髓抑制强度差异较大；另一方面，免疫治疗和靶向治疗的广泛应用也在重塑部分患者的治疗模式。Ji等人的前瞻性随机研究探索了3 mg PEG-rhG-CSF在IIIB/IVA期肺癌患者中的应用价值。结果显示，治疗组急性下呼吸道感染发生率显著低于对照组（9.6% vs 24.6%，P<0.05），提示即使在较低剂量下，PEG-rhG-CSF一级预防仍有助于降低感染相关并发症[8]。但该研究同时提醒我们，并非所有肺癌患者均需常规一级预防——对于接受骨髓抑制较轻方案且无额外危险因素的患者，按需使用短效G-CSF可能已经足够。
综合现有证据，硫培非格司亭在肺癌化疗中一级预防的获益人群筛选，可归纳为以下实践框架：
第一层：化疗方案风险判定。 接受FN风险≥20%高危方案（如多西他赛/铂类）的NSCLC患者，以及接受中高危方案且合并≥1项危险因素的SCLC患者，应常规考虑硫培非格司亭一级预防。
第二层：患者危险因素叠加评估。 对于接受FN风险10%~20%中危方案的患者，需系统评估年龄（≥65岁）、既往FN史、疾病分期、营养状况、肝肾功能、骨髓储备功能及既往治疗史等危险因素。当合并≥1项危险因素时，一级预防的获益将显著增加。
第三层：治疗目标的个体化考量。 对于以根治为目的（如辅助/新辅助化疗、局限期SCLC同步放化疗）或需要严格保证剂量强度的患者，即使FN风险处于临界水平，也应更积极地考虑一级预防，以避免因FN导致化疗延迟或剂量削减而对远期预后产生潜在不良影响。
硫培非格司亭作为每周期仅需单次给药的长效G-CSF，在肺癌化疗相关中性粒细胞减少的一级预防中已积累了较为充分的循证依据。Zhou等人的III期研究显示，在接受多西他赛/铂类化疗的NSCLC患者中，硫培非格司亭100 μg/kg或6 mg固定剂量均可将≥3级中性粒细胞减少风险降低约50%[2]。Gu和Zhang的回顾性研究则提示，在合并危险因素的SCLC患者中，硫培非格司亭一级预防同样能显著降低重度中性粒细胞减少的发生率[3]。
不过，现有证据仍存在一定局限性。首先，多数研究的主要终点为中性粒细胞减少而非FN或总生存，FN事件的样本量往往不足以体现统计学差异。其次，各研究在化疗方案、入组人群、对照设置及G-CSF给药时机等方面存在异质性，限制了结果的直接横向比较。此外，关于硫培非格司亭在免疫联合化疗、靶向联合化疗等新型治疗模式下的一级预防价值，目前尚缺乏充分的前瞻性数据支持。
从临床实践角度出发，更为合理的策略是：先基于化疗方案的骨髓抑制强度进行初步分层，再针对中危方案结合患者年龄、既往FN史、疾病状态及合并症等因素进行综合研判，同时对SCLC患者和以根治为目标的患者适当降低一级预防的启动门槛。未来仍需开展更大样本的前瞻性研究，特别是在新型联合治疗模式下，进一步明确硫培非格司亭一级预防的获益边界，并探索生物标志物指导下的精准预防路径。
参考文献
[1] Aapro MS, Chaplin S, Cornes P, et al. Cost-effectiveness of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSFs) for the prevention of febrile neutropenia (FN) in patients with cancer. Support Care Cancer. 2023;31(10):581.
[2] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[3] Gu X, Zhang Y. Clinical efficacy and safety of mecapegfilgrastim in small cell lung cancer as primary prophylaxis of neutropenia post chemotherapy: a retrospective analysis. Ann Palliat Med. 2021;10(7):7841-7846.
[4] Adamo V, Antonuzzo L, Danova M, et al. Supportive therapies in the prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia and appropriate use of granulocyte colony-stimulating factors: a Delphi consensus statement. Support Care Cancer. 2022;30(12):9877-9888.
[5] Sun XS, Wang Z, Ren SH, et al. PEG-rhG-CSF for prophylaxis of neutropenia after chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer: A multicenter, prospective, randomized study. Thorac Cancer. 2022;13(17):2429-2435.
[6] Hata A, Katakami N, Shimokawa M, et al. Docetaxel Plus Ramucirumab With Primary Prophylactic Pegylated Granulocyte-Colony Stimulating Factor Support for Elderly Patients With Advanced Non-small-cell Lung Cancer: A Multicenter Prospective Single Arm Phase II Trial: DRAGON Study (WJOG9416L). Clin Lung Cancer. 2018;19(6):e865-e869.
[7] Kukec RR, Grabnar I, Vovk T, Mrhar A, Kovac V, Cufer T. Febrile neutropenia in chemotherapy treated small-cell lung cancer patients. Radiol Oncol. 2015;49(2):173-80.
[8] Ji X, Xu L, Pan P, Xu Z, Wang A, Li Y. Efficacy and safety of 3 mg pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as support to chemotherapy for lung cancer. Thorac Cancer. 2022;13(1):117-125.
熊红雷发布于 12小时前
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