化疗是晚期泌尿系统肿瘤的重要治疗手段。无论是前列腺癌中地位明确的多西他赛、卡巴他赛方案，还是尿路上皮癌中以顺铂为基础的联合化疗，骨髓抑制始终是临床面临的核心挑战。其中，中性粒细胞减少及发热性中性粒细胞减少（FN）不仅会限制化疗剂量强度、导致治疗延迟，还可能引发严重感染。考虑到亚洲人群在同等化疗强度下发生FN的风险可能更高，如何有效预防这一并发症已成为泌尿肿瘤化疗管理中不可回避的议题。
长效G-CSF通过单次给药即可覆盖整个化疗周期，显著提升了患者的依从性。硫培非格司亭是我国自主研发的聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），目前已在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中完成了关键性III期注册研究。不过，其在泌尿肿瘤领域的专属前瞻性证据仍在积累之中。
本文将结合硫培非格司亭的现有临床数据、同类长效G-CSF在泌尿肿瘤中的前瞻性研究以及国际指南推荐，梳理当前的循证基础，探讨该药物在泌尿肿瘤化疗后中性粒细胞减少预防中的潜在价值与未来方向。
泌尿系统肿瘤不同化疗方案的FN风险存在明显差异。在前列腺癌领域，多西他赛每3周方案（75 mg/m²）在关键临床试验中报告的FN发生率为3%–5%，但真实世界及亚洲人群数据提示实际比例可能更高[1]。作为多西他赛进展后的二线选择，卡巴他赛（25 mg/m²）的FN风险更为突出，早期研究中发生率可达8%–10%，在亚洲人群中甚至更高[1]。
PEGAZUS研究是一项在日本8个中心开展的前瞻性、单臂临床研究，共纳入21例经多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。患者接受卡巴他赛25 mg/m²每3周方案联合泼尼松龙，并在化疗后至少24小时给予pegfilgrastim 3.6 mg进行一级预防。结果显示，第一周期FN发生率为9.5%（2/21），低于历史对照中未使用G-CSF预防的预期水平[1]。这也是首次在亚洲前列腺癌患者中以前瞻性方式验证长效G-CSF一级预防价值的研究。
对于尿路上皮癌，以顺铂为基础的联合化疗（如GC方案：吉西他滨+顺铂）以及剂量密集MVAC方案均属于中高FN风险方案。尽管目前尚缺乏专门针对泌尿肿瘤的G-CSF预防性研究，但依据NCCN和CSCO指南的风险分层原则，FN风险≥20%的高危方案应常规给予G-CSF一级预防[2]。
硫培非格司亭（HHPG-19K）的关键性临床证据主要来源于两项随机、多中心III期研究。
在NSCLC领域，Zhou等开展的III期研究纳入了接受多西他赛联合顺铂/卡铂化疗的晚期NSCLC患者，按1:1:1随机接受硫培非格司亭100 μg/kg、固定剂量6 mg或安慰剂（第一周期），后续周期对照组转为短效rhG-CSF。结果表明，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组第一周期≥3级中性粒细胞减少发生率均显著低于对照组，证实单次给药即可有效覆盖21天的化疗周期[3]。
在乳腺癌领域，Xu等开展了一项随机、多中心、阳性对照非劣效研究，339例接受（新）辅助化疗的患者被随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、6 mg固定剂量组或非格司亭5 μg/kg/天组。第一周期≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间分别为：硫培非格司亭100 μg/kg组1.06天（95% CI: 0.65–1.26），6 mg组1.23天（95% CI: 0.84–1.88），均显著短于非格司亭组的2.06天（95% CI: 1.66–2.46）[4]。该研究进一步确立了硫培非格司亭在乳腺癌化疗支持中的疗效与安全性。
真实世界层面，Shi等开展的多中心、前瞻性、观察性研究评估了硫培非格司亭6 mg在757例中国乳腺癌患者2周和3周化疗方案中的预防效果。倾向评分匹配后，2周方案组第一周期FN发生率为0%（95% CI: 0.0–9.6%），3周方案组同样表现出良好的FN控制能力[5]。此外，Gu等在小细胞肺癌中的回顾性分析也提示，硫培非格司亭一级预防可显著降低FN和≥3级中性粒细胞减少的发生率[6]。
从乳腺癌/NSCLC到泌尿肿瘤：证据外推的合理性与边界
虽然目前尚无硫培非格司亭专门针对泌尿肿瘤的前瞻性研究发表，但基于现有证据进行合理外推仍具临床参考价值。
从药理学机制来看，硫培非格司亭通过刺激骨髓粒系祖细胞增殖分化来加速中性粒细胞恢复，这一过程在不同实体瘤化疗后的病理生理变化中具有普适性。同时，其单次皮下注射后持续释放、半衰期延长的药代动力学特征也不会因肿瘤类型而改变。
另一方面，PEGAZUS研究已为同类长效G-CSF（pegfilgrastim）在泌尿肿瘤中的应用提供了概念验证[1]。该研究中，卡巴他赛联合pegfilgrastim一级预防将第一周期FN发生率控制在9.5%，远低于既往未预防状态下报道的20%–30%。这一结果支持将长效G-CSF预防策略拓展至其他高FN风险的泌尿肿瘤化疗方案。
值得注意的是，证据外推仍需保持审慎。硫培非格司亭与pegfilgrastim虽同属PEG-rhG-CSF，但在PEG修饰位点、分子量及具体药代动力学参数上存在差异，不能简单等同。此外，不同化疗方案对骨髓的抑制模式和时程不尽相同，G-CSF的最佳给药时机和剂量可能需要根据具体方案进行调整。
日本2022年版G-CSF临床实践指南对pegylated G-CSF的使用时机进行了系统评价和荟萃分析。结果提示，化疗后第2天给予pegfilgrastim相比第3–5天给药，FN发生率可能更低（OR: 1.27, 95% CI: 0.66–2.46），但差异未达统计学显著性，证据确定性为中等[2]。该指南建议，对于FN高风险方案（FN风险≥20%）应给予G-CSF一级预防；对于中风险方案（FN风险10%–20%），则需结合患者个体风险因素综合判断。
结合上述指南框架，在泌尿肿瘤临床实践中，以下场景可考虑使用硫培非格司亭进行一级预防：
卡巴他赛治疗mCRPC：基于PEGAZUS研究证据，FN风险明确属于高风险范畴[1]；
剂量密集MVAC方案治疗尿路上皮癌：该方案骨髓抑制显著，FN风险高；
多西他赛方案用于存在FN高危因素的前列腺癌患者：如年龄>65岁、既往放疗史、骨髓储备功能下降、一般状况较差等；
GC方案用于存在多重FN风险因素的尿路上皮癌患者。
硫培非格司亭的推荐剂量为固定剂量6 mg或按体重100 μg/kg，于化疗后24–72小时单次皮下注射。对于需要多周期化疗的泌尿肿瘤患者而言，单次给药覆盖全周期的优势尤为突出，能够有效减少患者反复返院注射的负担，提升整体治疗依从性。
多项研究显示，硫培非格司亭的安全性特征较为一致。在Xu等的III期研究中，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg组的不良事件谱与非格司亭组相似，最常见的治疗相关不良事件为骨痛（发生率约10%–20%），多为轻至中度，使用非甾体抗炎药通常可有效控制[4]。NSCLC研究中也观察到了类似的安全性表现[3]。
临床上还需注意，PEG-rhG-CSF类药物可能引起一过性白细胞计数显著升高，应注意与感染进行鉴别。脾破裂、急性呼吸窘迫综合征等不良事件虽罕见，但仍需保持关注。特别是在合并骨转移的前列腺癌患者中，用药后出现的骨痛需要与疾病本身引起的骨痛仔细甄别。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效G-CSF，已在乳腺癌和NSCLC的随机III期研究中证实了其预防化疗后中性粒细胞减少的疗效与安全性。单次给予6 mg固定剂量或100 μg/kg即可有效降低≥3级中性粒细胞减少的发生率并缩短其持续时间，整体安全性与短效rhG-CSF相当，骨痛为主要不良事件且程度多为轻中度。
在泌尿肿瘤领域，硫培非格司亭目前尚缺乏专属前瞻性研究。不过，PEGAZUS研究已为同类长效G-CSF在前列腺癌化疗中的应用提供了重要的概念验证，证实卡巴他赛联合pegfilgrastim一级预防可将FN发生率控制在可接受范围内。结合日本G-CSF临床实践指南2022版的推荐框架，对于接受高FN风险化疗方案（如卡巴他赛、剂量密集MVAC）或存在多重FN风险因素的中风险方案泌尿肿瘤患者，硫培非格司亭一级预防具备合理的循证外推基础。
当前证据的主要局限在于：硫培非格司亭在泌尿肿瘤中的直接数据尚为空白，不同化疗方案的最佳给药时机与剂量仍有待优化，同时也缺乏与其他长效G-CSF在该人群中的头对头比较。
因此，在缺乏泌尿肿瘤专属数据的情况下，临床医生可基于硫培非格司亭在其他实体瘤中确立的疗效与安全性、同类药物的前瞻性证据以及国际指南的风险分层原则，在高FN风险的泌尿肿瘤患者中合理使用该药进行一级预防。未来仍需开展针对泌尿肿瘤人群的专项前瞻性研究，以进一步明确其疗效、最佳给药策略及药物经济学价值。
参考文献
[1] Kosaka T, Uemura H, Sumitomo M, et al. Impact of pegfilgrastim as primary prophylaxis for metastatic castration-resistant prostate cancer patients undergoing cabazitaxel treatment: an open-label study in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(8):766-771.
[2] Ozaki Y, Yokoe T, Yoshinami T, et al. Optimal timing of prophylactic pegylated G-CSF after chemotherapy administration for patients with cancer: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(5):551-558.
[3] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[4] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[5] Shi Y, Fu P, Wang Y, et al. Real-world effectiveness of mecapegfilgrastim for prophylaxis in patients with breast cancer receiving 2-weekly and 3-weekly chemotherapy in China. BMC Cancer. 2026. doi: 10.1186/s12885-026-16280-z.
[6] Gu X, Zhang Y. Clinical efficacy and safety of mecapegfilgrastim in small cell lung cancer as primary prophylaxis of neutropenia post chemotherapy: a retrospective analysis. Ann Palliat Med. 2021;10(7):7841-7846.
黄思源发布于 12小时前
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