前列腺癌长期位居全球男性恶性肿瘤发病率前列。在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局中，我国自主研发的新型雄激素受体（AR）抑制剂瑞维鲁胺，已凭借CHART III期研究在高瘤负荷患者中确立了一线治疗地位。现阶段，临床评估瑞维鲁胺疗效仍高度依赖前列腺特异性抗原（PSA）及其动力学指标（如PSA50、PSA90、不可检测PSA），这些指标与生存结局的关联也已在CHART研究的探索性分析中得到印证。
不过，PSA作为单一监测工具并非毫无短板。当疾病进展至去势抵抗阶段时，部分患者的PSA变化可能与影像学进展出现脱节；同时，神经内分泌分化等AR非依赖通路的激活，也会削弱PSA的监测灵敏度。这就引出了一个现实问题：除了PSA动力学，临床上是否还有其他生物标志物能够辅助或补充瑞维鲁胺的疗效监测？近年来，游离PSA比值（FPSAR）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）逐渐进入前列腺癌研究视野，但它们与瑞维鲁胺这类新型AR抑制剂的关联尚属空白。
本文将基于现有文献，梳理这两种候选标志物在前列腺癌中的研究现状，探讨其应用于瑞维鲁胺疗效监测的理论空间与证据缺口，以期为临床实践提供审慎参考。
瑞维鲁胺的临床获益已得到多项研究支持。CHART III期随机对照试验共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1比例随机接受瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）或比卡鲁胺联合ADT。该研究的探索性分析显示，瑞维鲁胺组在治疗3个月时即展现出更优的PSA应答：PSA50率达98.2%（比卡鲁胺组为87.5%），PSA90率达88.7%（对比63.1%），不可检测PSA率达38.3%（对比17.7%）[1]。更重要的是，6个月时达到不可检测PSA（HR=0.34）或PSA90（HR=0.22）的患者，其总生存期（OS）获得了显著延长[1]。
真实世界数据进一步印证了上述发现。一项针对中国高瘤负荷mHSPC患者的多中心真实世界研究表明，瑞维鲁胺联合ADT能带来快速且深度的PSA应答，而基线PSA水平是短期生化应答的重要预测因素[2]。另一项聚焦低瘤负荷mHSPC的真实世界研究同样观察到，治疗3个月时的PSA50、PSA90和不可检测PSA率分别达88%、88%和54%，至12个月时进一步提升至100%、92%和83%[3]。
综合来看，PSA动力学无疑是目前瑞维鲁胺疗效监测中证据最充分、应用最成熟的体系。但需要正视的是，PSA的表达受AR信号通路直接调控，一旦肿瘤通过神经内分泌分化等AR非依赖机制发生进展，PSA的监测价值便会打折扣。正是这种局限性，催生了对补充性生物标志物的临床需求。
FPSAR：一个在mCRPC中有初步证据但尚未与瑞维鲁胺关联的标志物
游离PSA与总PSA的比值（%fPSA）早已广泛应用于前列腺癌的早期筛查与风险分层，但其在晚期疾病中的预后价值直到近年才被重新审视。一项回顾性研究分析了%fPSA在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的意义，结果提示%fPSA升高可能与不良肿瘤学结局相关[4]。研究者认为，%fPSA的变化或许反映了肿瘤去分化程度的加深，这为mCRPC的预后评估提供了一个新视角。
然而，这项研究的局限性不容忽视：回顾性设计本身存在偏倚风险，mCRPC队列异质性较大，传统影像学可能低估实际疾病范围，且部分重要预后因素（如疾病体积和LDH）未能纳入多变量分析[4]。更为关键的是，该研究并未涉及任何特定AR抑制剂的疗效监测，也没有在mHSPC阶段或瑞维鲁胺治疗背景下进行过验证。
截至目前，尚无任何已发表文献直接探讨%fPSA在接受瑞维鲁胺治疗患者中的动态变化或预测价值。从机制上推测，瑞维鲁胺主要通过阻断AR信号通路影响下游PSA表达，但其对%fPSA的具体作用路径并不清晰。因此，将FPSAR作为瑞维鲁胺疗效监测标志物的设想，目前仍缺乏直接或间接的临床证据支撑。
ProGRP：神经内分泌通路的潜在窗口，但证据链尚未延伸至瑞维鲁胺
胃泌素释放肽（GRP）属于一种神经介质，其前体ProGRP已作为血清标志物常规应用于多种神经内分泌肿瘤。在前列腺癌领域，神经内分泌通路被认为是驱动CRPC进展的关键机制之一，其中GRP可能参与了AR的异常激活及AR变异体的上调[5]。
Yashi等开展的一项前瞻性研究纳入了100例mCRPC患者，分别接受恩扎卢胺（ENZ，50例）或醋酸阿比特龙/泼尼松（AA/P，50例）治疗，通过检测血浆ProGRP水平来评估其与治疗结局的关联[5]。结果显示，在ENZ治疗组中，高ProGRP水平与较差的最大PSA降幅显著相关（高ProGRP组：-34.5% vs 低ProGRP组：-85.7%，P=0.033），且高ProGRP患者的PSA无进展生存期（PFS）、影像学/症状性PFS和OS均显著劣于低ProGRP患者。值得注意的是，在AA/P组中，ProGRP的预测效能不如ENZ组突出，提示其预测价值可能因具体药物种类不同而有所差异[5]。此外，在AA/P治疗中，ProGRP的动态变化对OS的预测价值甚至优于PSA动态变化[5]。
上述结果提示，ProGRP在CRPC中具有作为生物标志物的潜力，GRP本身甚至有望成为治疗靶点。但该研究仅涵盖了ENZ和AA/P两种药物，并未纳入瑞维鲁胺。尽管瑞维鲁胺同属AR抑制剂，但其化学结构、AR结合特性及药代动力学特征与ENZ存在客观差异，ProGRP在瑞维鲁胺治疗中的预测表现无法简单类推。
另一方面，一项在PSMA靶向放射配体治疗背景下开展的研究发现，包括ProGRP在内的神经内分泌标志物并不能有效预测治疗失败或早期进展（P≥0.13）[6]。这也再次说明，ProGRP的预测价值高度依赖于具体的治疗方式与临床情境。
梳理现有文献后可以明确：PSA动力学——包括PSA50、PSA90和不可检测PSA——依然是瑞维鲁胺疗效监测中唯一具备充分证据支持的标志物体系。无论是CHART研究的探索性分析，还是多项真实世界研究，均一致表明治疗早期的深度PSA应答与长期生存获益密切相关[1][2][3]。
相比之下，FPSAR在mCRPC中的预后价值仅有一项回顾性研究作了初步提示[4]，且未涉及瑞维鲁胺或mHSPC阶段。ProGRP虽在ENZ和AA/P治疗的mCRPC中展现出差异化的预测能力[5]，但同样缺乏瑞维鲁胺相关数据。从理论探索走向瑞维鲁胺疗效监测的实际应用，这两种标志物之间仍存在明显的证据断层。
从临床实践角度出发，当前更为稳妥的策略是：在使用瑞维鲁胺治疗期间，继续将PSA动力学作为核心监测手段，重点关注治疗3个月和6个月时的PSA50、PSA90应答以及不可检测PSA的达成情况。若遇到PSA应答不佳或PSA变化与临床进展不符的患者，建议结合影像学评估和液体活检等手段进行综合判断，而非贸然依赖尚未经验证的新型血清标志物。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型AR抑制剂，已在mHSPC治疗中确立了重要的临床地位。就疗效监测而言，PSA动力学——尤其是治疗早期的PSA90和不可检测PSA——仍是证据最扎实、与生存结局关联最清晰的指标。CHART研究的探索性分析证实，6个月时达到PSA90或不可检测PSA的患者OS显著延长（HR分别为0.22和0.34）[1]，这为日常诊疗提供了明确的监测参照。
FPSAR和ProGRP作为潜在的补充标志物，各自具备一定的理论基础和初步临床线索。%fPSA在mCRPC中的预后提示来自一项回顾性研究[4]，ProGRP在ENZ和AA/P治疗中的预测价值则在一项前瞻性研究中得到展现[5]。但必须强调的是，这两种标志物均未在瑞维鲁胺治疗背景下经历过任何形式的验证，相关的证据链条目前完全缺失。
客观来看，现有证据存在几处明显局限：首先，FPSAR和ProGRP的相关研究均在mCRPC阶段完成，而瑞维鲁胺当前的主要适应证为mHSPC，疾病阶段的跨度可能直接影响标志物的生物学行为；其次，ProGRP的预测效能在不同药物间表现出差异[5]，不能直接套用于瑞维鲁胺；最后，两项关键研究的样本量较小，且包含回顾性或非随机设计，整体证据等级有限。
对临床医生而言，现阶段仍需坚持将PSA动力学作为瑞维鲁胺疗效监测的基石，FPSAR和ProGRP暂不具备指导临床决策的条件。未来的研究方向可着眼于在瑞维鲁胺治疗的前瞻性队列中系统采集%fPSA和ProGRP数据，深入分析其与PSA动力学、影像学进展及生存结局的关联。只有在获得针对瑞维鲁胺的大样本、前瞻性验证数据后，才能客观评估这些标志物是否真正具备补充PSA动力学的临床价值。
参考文献
[1] Bian X, Gu W, Zhang X, et al. Correlation of PSA and survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide plus ADT in the CHART trial. Med. 2025;6(2):100520. doi: 10.1016/j.medj.2024.09.009.
[2] Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
[3] Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. Transl Androl Urol. 2025. doi: 10.21037/tau-2025-239.
[4] Percentage of free to total PSA as a biomarker of survival in metastatic castration-resistant prostate cancer.
[5] Yashi M, Nishihara D, Yokoyama M, et al. Plasma progastrin-releasing peptide level shows different predictive profiles for treatment response by androgen receptor axis-targeted agents in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023;6(3):e1762. doi: 10.1002/cnr2.1762.
[6] Derlin T, Werner RA, Lafos M, et al. Neuroendocrine Differentiation and Response to PSMA-Targeted Radioligand Therapy in Advanced Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Single-Center Retrospective Study. J Nucl Med. 2020;61(11):1602-1606. doi: 10.2967/jnumed.120.241588.
黄思源发布于 12小时前
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