在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线系统抗肿瘤治疗中，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合化疗已经确立为无驱动基因突变患者的标准一线治疗推荐。然而，一个长期困扰临床医生的科学痛点在于：如何精准、便捷地筛选出能从免疫治疗中获得最大化生存获益的优势人群？ 传统的组织学肿瘤突变负荷（tTMB）以及PD-L1表达由于受制于复杂的肿瘤组织取材难、标本异质性强、检测耗时长等现实困境，使得其作为预测生物标志物的实际临床指导价值面临不小的瓶颈。特别是在肺鳞癌（LUSC）中，由于气道梗阻、多坏死及组织不规整等物理限制，重复组织穿刺获取高质量标本往往极其困难。
为了攻克这一预测瓶颈，液态活检（Liquid Biopsy）以前所未有的无创、高效姿态走入了学术前沿。近期，发表于医学领域顶尖期刊《Molecular Cancer》的一项基于重磅III期CameL-sq试验的转化医学分析，在270例中国肺鳞癌患者中前瞻性探究了外周血基因组动态检测——动态外周血TMB（bTMB）对于一线接受艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）联合化疗疗效的预测价值[1]。本篇“前沿进展”文章，将深入剖析这项极具学术前沿和科研指导价值的液态活检新证据。
传统组织学标志物预测局限，肺鳞癌呼唤无创液态活检破局
在肺鳞癌的临床管理中，虽然PD-L1表达和组织tTMB已被列为潜在的疗效参考，但其临床局限在真实世界中展露无遗。由于肺鳞癌具有高度的肿瘤内空间和时间异质性，单一病灶局部的单点活检标本往往难以折射出患者全身沉重的转移灶突变特征。此外，晚期患者往往因为多病灶、年老体衰或伴随严重心肺功能不全，极难接受化疗期间高频次的重复侵入性组织穿刺活检，这使得临床医生无法在治疗极早期开展实时的疗效监测与预判。
无创液态活检（Liquid Biopsy）在此刻展示了其极其卓越的临床应用魅力[2]。通过对患者外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行高通量下一代测序（NGS），外周血肿瘤突变负荷（bTMB）不仅能够实现无创、高频次的多节点重复检测，更能全面、动态地映射出机体外周血液循环中整体的多克隆肿瘤突变特征，极好地克服了组织tTMB单点取材的局限性[2]。而如何将这种外周血检测从“基线静态评估”提升为“治疗中的动态监控（On-treatment monitoring）”，则是CameL-sq转化医学研究实现突破的关键所在[1]。
270例中国肺鳞癌转化分析证实：基线静态bTMB不具备疗效预言能力
在这项前瞻性开展的转化医学分析中，研究者严格依托于III期随机、对照的CameL-sq研究，共前瞻性、系统化地采集了270名接受卡瑞利珠单抗联合化疗或 placebo 联合化疗晚期一线治疗患者的基线（Pretreatment）肿瘤组织标本，以及治疗前（D1）和治疗后2个周期（第6周，On-treatment）的配对外周血浆标本，开展了深入的高通量基因组突变检测分析[1]。
首个出乎既往常规认知的关键发现是：治疗前基线的静态bTMB水平，实际上对卡瑞利珠单抗联合化疗的生存获益完全不具备预测能力[1]。数据表明，无论患者基线时的bTMB水平是高是低，其在卡瑞利珠单抗联合化疗组中的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未能显现出具有统计学意义的差异[1]。这一结果虽然挑战了传统的“静态高TMB预示免疫应答好”的观点，但更深层次地揭示了一个客观事实：在经历化疗与免疫早期双重打击的混沌期，仅仅依靠静态、单点的基线外周血快照，根本无法反映出体内肿瘤克隆在经受治疗压力后所发生的实质性动态变化[1]。
On-treatment二周期突变负荷动态清除，患者PFS与OS斩获惊人倍增
真正能够预言生死的“黄金之钥”，藏在治疗过程中的动态变化之中。CameL-sq转化分析最耀眼的学术突破在于：发现在接受卡瑞利珠单抗联合化疗第2周期结束后（治疗后6周，On-treatment），外周血bTMB的动态清除或维持在低表达状态（Low on-treatment bTMB），是患者获得深度缓解和长期生存最强大的预测之镜[1]。
具体量化生存数据令人震撼：在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，经过2周期治疗实现外周血bTMB动态降低/清除（Low on-treatment bTMB）的患者，其客观缓解率（ORR）高达73.8%，而未实现该指标的患者其ORR仅为27.8%（P < 0.001）[1]。在长期无进展获益上，Low on-treatment bTMB组患者的中位PFS达到了9.1个月，几乎是高表达对照组（4.1个月）的2倍以上（P < 0.001）[1]。更为瞩目的是在总生存期（OS）的决断上，Low on-treatment bTMB组的中位OS在长期随访中仍未达到（Not reached），而未能实现bTMB降低的患者其中位OS仅为暗淡的8.0个月（P < 0.001）[1]。相反，在接受单纯化疗组的患者中，无论其bTMB是否获得降低，其ORR和PFS均未显现出这种极其强大的统计学关联[1]。这深刻地指明：外周血On-treatment 2周期bTMB的动态降低，并不是单纯化疗带来的缩瘤效应，而是精准映照出卡瑞利珠单抗联合化疗成功清除体内最具免疫原性、最具高侵袭性的“突变克隆”的生物学投影。
治疗第6周液态活检之窗，助力肿瘤专家开展超前个体化调整
在传统的消化道和呼吸系统实体肿瘤一线治疗中，医生往往需要在化疗满3个周期或更长时间后（第9–12周），通过复杂的CT或MRI进行首次影像学评估，来决定是否需要维持、更换治疗方案。而在这一漫长的等待窗口期内，有相当比例的重症难治性患者可能已经因为方案无效而发生了疾病的实质性进展和不可逆恶化。
On-treatment bTMB动态检测在治疗第6周（2个周期化疗后）展现出的极强预测活性，为肿瘤专家在极早期开辟了一扇无创的“上帝视角之窗”[1]。通过简单的外周血穿刺，医生仅需在第6周时检测bTMB是否已跨入清除红线，即可在影像学发生实质性缩瘤判定或进展之前，超前4–6周提前洞悉患者对卡瑞利珠单抗的远期生存可能[1]。对于未能在第6周实现bTMB清除的“高危难治亚群”（中位OS仅为8.0个月者），临床医生可以提早警惕并积极准备，在前瞻性临床试验的框架下，提早考虑联合阿帕替尼、氟唑帕利等强效口服联合手段进行一线维持强化，从而真正将“精准抗癌”从传统的“静态盲配”推向“实时动态调整”的全新个体化巅峰时代。
利用外周血中微量循环游离DNA（cfDNA）开展的动态监测，不仅在肺鳞癌一线治疗中展示了预测价值，随着液态活检分析技术（如高深度超大Panel及MRD检测）的迭代，其在更多消化及呼吸系统肿瘤的后线管理和围手术期监测中也已构建起多维防线。在先前针对接受卡瑞利珠单抗联合小分子抗血管生成靶向药阿帕替尼（即“双艾”方案）治疗的晚期非鳞NSCLC后线探索中，研究者同样利用外周cfDNA开展了深度的二代测序（NGS）分析[2]。
该项生物标志物分析同样证实，通过外周血液态活检在化疗期间实时、动态获取的患者基线与On-treatment基因突变状态，相比于受制于高度时空异质性的单点组织活检，能更真实、更立体地映射出全身多病灶的克隆演变规律[2]。此外，在著名的CLAP研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌）中，长期的生存随访也一致提示，凡是能够获得ctDNA动态清除或实现高TMB负荷清除的患者，其长期的OS获益都呈现出极其显著的提升，为指导ICI在多种实体瘤中的“个体化跨线Retreatment”提供了无创、精确的底层逻辑[3]。这些横跨多瘤种、多周期的液态活检证据链在学术界的广泛开花，正在合力推动肿瘤诊疗从“粗放的影像评判”全面进化为“无创的分子动态掌控”。
CameL-sq研究中270例中国配对人群的bTMB转化医学分析发表，其带来的学术影响，绝非仅仅提供了一个全新的生物标志物，而是从机制上对肿瘤学家传统“基线单点评估”的诊疗惯性发起了颠覆性的挑战[1]。
虽然 PD-L1 表达、病理特征等传统基线指标能在化疗联合免疫的初始决策中起到一定参考作用[1]；而对于卡瑞利珠单抗这类免疫重器而言，第6周On-treatment bTMB实现动态降低，能带来中位OS未达到的极致长期生存保障，这为临床开启了完美的、具有时间前瞻性的“预测之窗”[1]。
然而，在满怀信心迎接无创精准监测新时代的同时，我们也必须高度重视其现阶段的落地局限。外周血ctDNA测序（尤其是bTMB的高深度全外显子或大Panel测序）目前依然受制于检测成本较高、不同检测服务机构间的数据比对缺乏统一的质控标准化金标准、以及由于“克隆性造血”（CHIP）导致的假阳性变异干扰等现实挑战。此外，对于在第6周未实现bTMB动态清除的30%以上化疗敏感但免疫难治患者，是否应当立刻启动方案重组或直接跨线至双艾、ADC等探索，仍需下阶段多中心前瞻性RCT予以明确验证。
尽管如此，对于一线的肿瘤临床医生，该研究所带来的启示依然具有强大的临床应用张力：在未来的肺癌免疫精准治疗蓝图中，组织标本不再是唯一的仲裁手段。在卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗全程中，应充分重视在第二周期（第6周）这一关键时间节点开展外周血bTMB或ctDNA丰度的无创动态复查。一旦发现实现分子水平的清除，这便是患者能够跨越5年长生存的最佳指南与黄金见证。
参考文献
[1] Jiang T, Chen J, Xu X, et al. On-treatment blood TMB as predictors for camrelizumab plus chemotherapy in advanced lung squamous cell carcinoma: biomarker analysis of a phase III trial. Mol Cancer. 2022;21(1):4.
[2] Zhang Y, et al. Efficacy and biomarker analysis of camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced non-squamous NSCLC previously treated with chemotherapy. Front Oncol. 2021.
[3] Xu B, et al. Long-term survival outcomes and immune checkpoint inhibitor retreatment in patients with advanced cervical cancer treated with camrelizumab plus apatinib in the phase II CLAP study. Clinical Journal. 2022.
丛秀峰发布于 12小时前
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