化疗是乳腺癌综合治疗的基石，但其引发的粒细胞减少及最严重的并发症——发热性中性粒细胞减少（FN），始终是制约治疗按时足量完成的瓶颈。面对化疗后可能出现的粒细胞减少，临床长期存在两种策略之争：是“等待观察”（即出现FN或严重中性粒细胞减少后再给予G-CSF治疗），还是“提前干预”（即一级预防性使用G-CSF）？这一决策不仅关乎患者安全，也直接影响化疗的相对剂量强度与最终疗效。
近年来，随着硫培非格司亭等长效G-CSF制剂的广泛应用，一级预防的便利性与可及性大幅提升。2022年日本临床肿瘤学会（JSCO）发布的G-CSF使用指南及多项高质量随机对照试验，为上述临床决策提供了新的循证依据。与此同时，真实世界研究也提示，指南推荐与实际临床实践之间仍存在明显差距。
本文将围绕乳腺癌化疗中G-CSF一级预防与二级预防/等待观察策略的循证对比，系统梳理关键研究证据、指南推荐变迁及临床实践中的争议与思考，帮助临床医生在“等待”与“干预”之间做出更精准的决策。
一级预防显著降低FN风险，但获益程度因化疗方案而异
粒细胞减少是乳腺癌化疗最常见的剂量限制性毒性之一。FN不仅增加感染相关死亡风险，还可能导致化疗延迟或剂量降低，进而影响远期预后。因此，是否应在化疗首周期即启动G-CSF一级预防，成为临床决策的首要问题。
2024年，Nozawa等代表JSCO G-CSF指南工作组发表了一项针对浸润性乳腺癌的系统评价与荟萃分析，共纳入8项随机对照试验（RCT），其中5项被用于FN发生率的合并分析。结果显示，与不进行一级预防相比，G-CSF一级预防可显著降低FN发生率（风险差异[RD]=0.22，95%CI：0.01-0.43，P=0.04）[1]。不过，该分析同时指出，G-CSF一级预防改善总生存期（OS）的证据尚不充分。
值得注意的是，FN的基线风险高度依赖于具体化疗方案。一项来自日本的CSPOR-BC FN前瞻性多中心研究纳入了477例乳腺癌患者，总体FN发生率为28.7%。多因素分析显示，TC方案（多西他赛+环磷酰胺）、年龄≥65岁、化疗前中性粒细胞计数偏低以及未接受培非格司亭一级预防均是FN的独立危险因素[2]。该研究中，年龄≥65岁的FN风险比值比（OR）为2.24（95%CI：1.34-3.75），但受试者工作特征曲线下面积（AUC）仅为0.5195，提示单一临床因素对FN的预测区分能力有限[2]。
上述发现具有重要的临床启示：对于接受中高FN风险化疗方案（如TAC、TC方案）的乳腺癌患者，尤其是合并高龄、低基线中性粒细胞计数等危险因素时，一级预防的获益更为明确。但对于FN风险较低的方案，一级预防的绝对获益可能有限，需权衡获益与药物成本及潜在不良反应。
与需要每日注射的短效rhG-CSF相比，每周期仅需单次给药的长效G-CSF（PEG-rhG-CSF）在便利性上具有天然优势。进一步来看，长效制剂在多周期化疗中还可能展现出超越便利性的疗效优势。
Xie等开展的一项开放标签、随机、多中心III期研究（n=569）将乳腺癌患者随机分配至PEG-rhG-CSF 100 µg/kg组、PEG-rhG-CSF 6 mg组或rhG-CSF 5 µg/kg/d组。在化疗第1周期，三组在≥3级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面无显著差异。然而，随着化疗周期推进，PEG-rhG-CSF的优势逐渐显现：第2周期即观察到明显差异，至第4周期时，PEG-rhG-CSF组在≥3级中性粒细胞减少的发生率（P=0.0309）和持续时间（P=0.0289）方面均显著优于rhG-CSF组[3]。
这种“累积优势”现象可能与rhG-CSF每日注射导致的依从性下降有关，也可能反映了长效制剂在维持稳定G-CSF血药浓度方面的药理学优势。对于需要接受4-6周期辅助化疗的早期乳腺癌患者而言，这意味着即使第1周期疗效相当，选择长效G-CSF进行全程一级预防仍可能带来更优的长期血液学保护效果。
在硫培非格司亭（mecapegfilgrastim，HHPG-19K）的III期研究中，Xu等将339例乳腺癌患者随机分配至硫培非格司亭100 µg/kg、硫培非格司亭6 mg固定剂量或非格司亭5 µg/kg/d组。第1周期≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间分别为1.06天（95%CI：0.65-1.26）、1.23天（95%CI：0.84-1.88）和2.06天（95%CI：1.66-2.46），硫培非格司亭两个剂量组均显著短于非格司亭组[4]。该研究证实了硫培非格司亭在乳腺癌化疗中一级预防的有效性，且其安全性与非格司亭相似，未出现非预期不良事件[4][5]。
尽管指南明确推荐对接受高FN风险化疗方案的患者进行G-CSF一级预防，但真实世界中的处方行为与指南推荐之间仍存在显著差距。
Laali等开展的一项前瞻性观察研究评估了实体瘤患者首周期化疗中G-CSF一级预防的处方模式，并将其与NCCN指南推荐进行了对比。结果显示，在96例患者中，仅27.1%符合指南推荐的一级预防指征且全部接受了G-CSF；但在72.9%不符合指南标准的患者中，仍有62.5%接受了G-CSF预防。该研究判定7剂培非格司亭和165剂非格司亭属于不恰当使用[6]。
这一结果揭示了两个方向的问题：一方面，部分低风险患者可能接受了不必要的G-CSF治疗，增加了医疗成本和患者负担；另一方面，部分高风险患者的一级预防覆盖率仍有提升空间。Van Ryckeghem等在欧洲开展的横断面研究也发现，在接受高FN风险化疗方案的乳腺癌患者中，仅73.1%接受了G-CSF一级预防，而在接受剂量密集方案的患者中这一比例为89.9%[7]。
Hershman等开展的TrACER研究是一项pragmatic集群随机试验，旨在评估基于指南的医嘱录入系统（SOE）干预对中等FN风险方案中G-CSF使用的影响。该研究将24个干预中心二次随机分配至“SOE处方G-CSF”或“SOE提醒不使用G-CSF”组。结果表明，在中等风险方案中，G-CSF一级预防的获益并不确定，提示对于这一灰色地带人群，需要更加个体化的风险评估而非“一刀切”的干预策略[8]。
对于未接受一级预防的患者，何时启动G-CSF治疗是另一个关键问题。传统策略主要包括“等待观察”（仅在出现FN后治疗）和“二级预防”（出现无症状性中性粒细胞减少后在下周期开始预防）。
Zardawi等开展的一项回顾性研究分析了584例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，比较了基于第1周期中性粒细胞最低值（nadir-neutropenia）指导的二级G-CSF策略与未进行血常规监测/二级G-CSF策略的FN发生率。总体FN发生率为17%，而接受一级G-CSF预防的患者FN发生率仅为9%。该研究提示，仅依赖“等待观察”策略可能导致较高的FN发生率，而基于血常规监测的早期干预可能在一定程度上弥补未行一级预防的不足[9]。
Huang等在一项前瞻性随机试验中探讨了PEG-rhG-CSF在≥3级中性粒细胞减少“紧急治疗”中的作用。100例乳腺癌患者随机接受PEG-rhG-CSF单次注射或rhG-CSF每日注射治疗已发生的≥3级中性粒细胞减少。结果显示，PEG-rhG-CSF组的≥3级中性粒细胞减少恢复时间显著短于rhG-CSF组（P=0.000），FN恢复时间也显著缩短（P=0.038）[10]。这表明，即使在“补救治疗”场景下，长效G-CSF仍具有一定优势，但需要强调的是，这并不能替代一级预防在降低FN首周期发生率方面的价值。
综合现有证据，乳腺癌化疗期间粒细胞减少的管理并非“等待观察”与“提前干预”的简单二元对立，而应基于FN风险分层进行个体化决策。
对于接受高FN风险化疗方案（如TAC、剂量密集AC-T、TC方案等）的患者，尤其合并年龄≥65岁、基线中性粒细胞计数偏低、既往放化疗史等危险因素时，现有证据支持进行G-CSF一级预防。2022年JSCO指南的系统评价已证实一级预防可显著降低FN发生率（RD=0.22，P=0.04）[1]。长效G-CSF制剂（如硫培非格司亭）在多周期化疗中展现出优于短效制剂的累积获益[3][4]，且单次给药的便利性有助于提高治疗依从性。
对于接受中等FN风险方案的患者，一级预防的获益尚存争议。TrACER研究提示，在此类人群中常规推行G-CSF一级预防的增量获益有限[8]，临床决策应结合患者个体危险因素综合判断。对于低风险方案，现有证据不支持常规一级预防。
需要注意的是，当前证据仍存在若干局限：首先，多数研究以FN发生率或中性粒细胞减少持续时间作为主要终点，OS获益的证据尚不充分[1]；其次，基于单一临床因素（如年龄）的FN预测模型区分能力有限（AUC仅约0.52）[2]，亟需开发更精准的风险评估工具；此外，不同长效G-CSF制剂之间的头对头比较数据仍然缺乏。
从临床实践角度看，更合理的路径是：在化疗开始前，基于化疗方案的FN风险等级和患者个体危险因素进行系统评估。对高风险患者果断启动一级预防，优选便捷性更佳的长效G-CSF制剂；对中等风险患者进行个体化讨论；对低风险患者采取监测策略。从“被动补救”转向“主动预防”，在适宜人群中可能是更优的选择，但这一转变必须以精准的风险分层为前提，而非不加区分地扩大一级预防的适用范围。
参考文献
[1] Nozawa K, Ozaki Y, Yoshinami T, et al. Effectiveness and safety of primary prophylaxis with G-CSF during chemotherapy for invasive breast cancer: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the Use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(8):1074-1080. doi: 10.1007/s10147-024-02570-8.
[2] Narui K, Ishikawa T, Takashima I, et al. Is it appropriate to select patients for primary prophylactic use of pegfilgrastim based on the risk of febrile neutropenia? Support Care Cancer. 2025;33(6):456. doi: 10.1007/s00520-025-09514-6.
[3] Xie J, Cao J, Wang JF, et al. Advantages with prophylactic PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in breast cancer patients receiving multiple cycles of myelosuppressive chemotherapy: an open-label, randomized, multicenter phase III study. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(2):389-399. doi: 10.1007/s10549-017-4609-6.
[4] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482. doi: 10.21037/atm.2019.07.95.
[5] Al-Salama ZT, Keam SJ. Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Clin Drug Investig. 2019;39(10):1009-1018. doi: 10.1007/s40261-019-00836-y.
[6] Laali E, Fazli J, Sadighi S, et al. Appropriateness of using granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for primary prophylaxis of febrile neutropenia in solid tumors. J Oncol Pharm Pract. 2020;26(2):428-433. doi: 10.1177/1078155219875507.
[7] Van Ryckeghem F, Haverbeke C, Wynendaele W, et al. Real-world use of granulocyte colony-stimulating factor in ambulatory breast cancer patients: a cross-sectional study. Support Care Cancer. 2019;27(3):1099-1108. doi: 10.1007/s00520-018-4399-3.
[8] Hershman DL, Bansal A, Sullivan SD, et al. A Pragmatic Cluster-Randomized Trial of a Standing Order Entry Intervention for Colony-Stimulating Factor Use Among Patients at Intermediate Risk for Febrile Neutropenia. J Clin Oncol. 2023;41(3):590-598. doi: 10.1200/JCO.22.01258.
汪菲发布于 12小时前
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