化疗所致中性粒细胞减少（CIN）是实体瘤治疗中常见的剂量限制性毒性。一旦进展为发热性中性粒细胞减少（FN），不仅会升高感染相关死亡风险，还常迫使临床延迟化疗或降低剂量，最终削弱抗肿瘤疗效。目前，国内外指南均推荐对接受高、中危FN风险方案的患者实施G-CSF一级预防。但在真实世界中，如何精准匹配预防时机与化疗强度，仍是临床决策的难点。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF），每周期仅需单次给药，已在多种实体瘤中积累了较为充分的预防应用证据。不过，关于其最佳给药时机——究竟应严格遵循化疗后24小时，还是可前移至同日给药——以及不同化疗强度下的策略选择，临床尚未形成统一共识。
本文将结合现有临床研究证据与指南推荐，梳理硫培非格司亭在实体瘤化疗中的预防时机依据，并探讨化疗强度分层对预防决策的实际影响，以期为临床合理用药提供参考。
长效G-CSF的预防价值已获确证，但时机选择仍是临床焦点
化疗后中性粒细胞最低点通常出现在第7~14天。长效G-CSF通过PEG修饰延长了半衰期，使得单次给药即可覆盖整个中性粒细胞减少的风险窗口。作为pegfilgrastim的生物类似药，硫培非格司亭的关键III期注册研究证实了其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）多西他赛联合铂类化疗中的预防价值：单次给予100 μg/kg或固定6 mg剂量的硫培非格司亭，第1周期≥3级中性粒细胞减少的发生率显著低于安慰剂对照组[1]。该研究采用多中心设计，按1:1:1随机分配患者接受硫培非格司亭100 μg/kg、6 mg固定剂量或安慰剂，主要终点为第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率，结果提示两种剂量方案均可有效降低严重中性粒细胞减少风险[1]。
在鼻咽癌领域，一项前瞻性II期研究进一步验证了硫培非格司亭在接受多西他赛联合顺铂（TP方案）诱导化疗的局部晚期鼻咽癌患者中的预防效果。该研究纳入30例初治患者，于化疗完成后24~48小时给予硫培非格司亭6 mg。结果显示，三个诱导化疗周期中≥3级中性粒细胞减少的总体发生率仅为6.7%（95%CI，0.8%~22.1%），第1周期更低至3.3%（95%CI，0.1%~17.2%）。研究中未报告FN或抗生素使用情况，所有患者均按计划完成了诱导化疗[2]。
值得注意的是，指南推荐的“化疗后24~72小时给药”时间窗在实际操作中面临挑战。出于就诊便利或医疗资源限制，部分患者倾向于在化疗当日即接受G-CSF注射。这种“同日给药”策略是否会削弱预防效果，已成为近年来的研究热点。
同日给药 vs 次日给药：证据尚不足以颠覆传统时间窗化疗强度分层是预防决策的核心，而非仅看给药时机
针对PEG-rhG-CSF同日给药与次日给药的比较，目前较高质量的证据来自一项韩国多中心随机III期临床试验。该研究纳入了接受含第1天强骨髓抑制药物化疗方案（包括mFOLFIRINOX、ECb、EP、FOLFIRI、FOLFOX等）的实体瘤患者，将其随机分配至同日给药组（化疗后4小时内）或次日给药组（化疗后24小时），旨在验证同日给药在4级中性粒细胞减少持续时间方面的非劣效性[3]。这一设计直接回应了临床对同日给药便利性的需求，其最终结果或对现行指南产生重要影响。
从研究方案的描述来看，既往数据提示次日给药在缩短4级CIN持续时间和减轻严重程度方面优于同日给药；但也有少数研究发现，若化疗方案仅在第1天包含骨髓抑制药物，同日给药的效果可能与次日给药相当甚至更优[3]。这种矛盾现象提示，化疗方案的结构特征——尤其是骨髓抑制药物的给药时间分布——可能是决定G-CSF最佳时机的关键变量。
从药理机制分析，PEG-rhG-CSF延迟给药（化疗后≥24小时）的理论基础在于避免化疗药物同步杀伤被G-CSF快速动员增殖的髓系祖细胞。然而，当所有骨髓抑制药物均集中于第1天时，化疗后24小时与48小时给药之间的差异可能缩小，因为此时骨髓毒性峰值尚未到来。总体而言，现有证据尚不足以支持对所有化疗方案常规采用同日给药，但对于仅含第1天骨髓抑制药物的方案，同日给药或许是一个值得探索的方向。
2022年发表的Delphi专家共识强调，中性粒细胞减少的严重程度受患者特征与化疗强度双重影响。因此，应在每个化疗周期动态评估严重中性粒细胞减少或FN的风险，再决定是否启动G-CSF预防[4]。该共识由36位肿瘤内科专家经两轮Delphi程序达成，最终在38条推荐中形成16条共识，突出了个体化风险评估的核心地位。
在化疗强度分层上，美国指南将方案按FN风险划分为高风险（FN发生率>20%）、中风险（10%~20%）和低风险（<10%），推荐对高风险方案常规进行G-CSF一级预防，中风险方案则需结合患者因素综合判断[5]。然而，真实世界数据显示，临床实践与指南之间存在明显偏差，既存在低风险方案中的过度预防，也存在高风险方案中的预防不足，同时给药时机不当的问题也较为突出[5]。
硫培非格司亭在多种实体瘤方案中的预防效果已得到验证。在NSCLC中，一项多中心前瞻性随机研究显示，PEG-rhG-CSF一级预防组的≥3/4级中性粒细胞减少发生率显著低于对照组（1.15% vs 11.63%，P<0.05），且FN发生率和化疗延迟率均有下降[6]。在局部晚期宫颈癌根治性同步放化疗中，PEG-rhG-CSF组≥3~4级中性粒细胞减少的发生率同样显著低于短效rhG-CSF组[7]。此外，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一项多中心探索性试验中，硫培非格司亭组第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率为32.14%，显著低于对照组的64.29%，且硫培非格司亭组未发生FN[8]。
上述结果共同提示，对于接受中高风险FN化疗方案的实体瘤患者，硫培非格司亭一级预防可有效降低严重中性粒细胞减少及FN的发生率，从而保障化疗按计划推进。这意味着，准确评估化疗强度而非单纯纠结于给药时机，才是制定预防决策的首要步骤。
从"一刀切"到个体化：患者风险因素与化疗方案特征的整合
除化疗方案本身的骨髓抑制强度外，患者个体因素同样深刻影响FN的发生概率。Delphi共识指出，年龄>65岁、既往FN史、晚期疾病、营养不良、肝功能异常、肾功能异常及骨髓受累等均为FN的独立危险因素[4]。对于接受中风险方案的患者，若合并≥1个上述因素，其FN总体风险可升至与高风险方案相当的水平，此时应考虑启动G-CSF一级预防。
在儿童和青少年实体瘤患者中，硫培非格司亭的预防价值也有所体现。一项针对横纹肌肉瘤或尤文肉瘤患儿的前瞻性研究显示，在接受VAC或VDC方案化疗后24小时给予硫培非格司亭（100 μg/kg，最大6 mg），可有效降低FN发生率[9]。另一项针对儿童实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的多中心II期研究同样证实了PEG-rhG-CSF在这一人群中的安全性和有效性[10]。
综合现有证据，临床决策路径可归纳为以下逻辑：首先明确化疗方案的FN风险等级（高/中/低），其次评估患者个体危险因素，据此决定是否需要G-CSF一级预防，最后再根据化疗方案的结构特征（如骨髓抑制药物的给药时间分布）确定最佳给药时机。就硫培非格司亭而言，在多数情况下，化疗完成后24~48小时给药仍是证据最为充分的选择。
硫培非格司亭作为长效PEG-rhG-CSF，在实体瘤化疗后中性粒细胞减少的预防中已积累了相对扎实的临床证据。关键III期研究确立了其在NSCLC中的预防地位[1]，前瞻性II期研究补充了鼻咽癌TP方案诱导化疗的应用数据[2]，多中心随机研究展现了其在NSCLC中相较于短效rhG-CSF的优势[6]，DLBCL领域的探索性试验亦报告了积极信号[8]。
关于预防时机，化疗后24~48小时给药仍是当前证据最充分的标准策略。同日给药虽在便利性上具备优势，但现有数据尚不足以支持其作为常规推荐。正在开展的随机III期研究[3]有望为该策略提供更清晰的循证依据，但相关结果目前尚未正式发表。
从临床实践角度看，化疗强度分层始终是预防决策的核心。Delphi共识[4]与相关指南[5]均强调，需在每个化疗周期动态评估FN风险，统筹考量方案的骨髓抑制强度与患者个体因素。对于高风险方案或合并多重危险因素的中风险方案，G-CSF一级预防应作为标准操作；而低风险方案通常无需常规预防。
现有研究的局限性主要体现在：多数试验以≥3级中性粒细胞减少而非FN作为主要终点，同日与次日给药的头对头比较数据依然有限，且不同瘤种与化疗方案间存在较大异质性。未来仍需更大样本量、更长随访周期的研究，以进一步明确不同化疗强度分层下的最佳给药时机，并探索硫培非格司亭在老年患者、既往FN史患者等特殊人群中的个体化应用策略。
对于临床医生而言，现阶段更为务实的路径是：以化疗方案的FN风险分级为起点，结合患者个体特征进行综合研判；在明确需要G-CSF预防的前提下，优先选择化疗完成后24~48小时给予硫培非格司亭，并留意化疗方案结构特征对给药时机可能产生的影响。
参考文献
[1] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[2] Jin Q, Hua Y, Jin T, et al. Mecapegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective phase II clinical study. Head Neck. 2025;47(1):263-268.
[3] Park K, Jeon YK, Kim JH, et al. Comparison of prophylactic effects for chemotherapy induced neutropenia between same-day versus next-day administration of pegteograstim (Neurapeg®) in patients treated with chemotherapy regimen composed of day 1 intensive myelosuppressive agent: A randomized phase III clinical trial. Medicine (Baltimore). 2023;102(20):e33638.
[4] Adamo V, Antonuzzo L, Danova M, et al. Supportive therapies in the prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia and appropriate use of granulocyte colony-stimulating factors: a Delphi consensus statement. Support Care Cancer. 2022;30(12):9877-9888.
[5] Crawford J, Moore DC, Morrison VA, Dale D. Use of prophylactic pegfilgrastim for chemotherapy-induced neutropenia in the US: A review of adherence to present guidelines for usage. Cancer Treat Res Commun. 2021;29:100466.
[6] Sun XS, Wang Z, Ren SH, et al. PEG-rhG-CSF for prophylaxis of neutropenia after chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer: A multicenter, prospective, randomized study. Thorac Cancer. 2022;13(17):2429-2435.
[7] Li W, Dong M, Huang S, et al. Efficacy and safety of PEG-rhG-CSF in preventing chemoradiotherapy-induced neutropenia in patients with locally advanced cervical cancer. Biomol Biomed. 2023;23(2):310-316.
[8] Wang J, Li H, Lin Q, et al. Mecapegfilgrastim for Prophylaxis of Immunochemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter Pilot Trial. Cancer Med. 2026;15(5):e71821.
彭思祎发布于 12小时前
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