化疗所致血小板减少症（CTIT）是实体瘤治疗中常见的剂量限制性毒性。它不仅增加患者的出血风险，还常常导致化疗延迟或减量，进而可能影响整体抗肿瘤疗效。传统干预手段如重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）虽有一定作用，但在给药方式、安全性及患者依从性方面存在局限，临床始终在寻找更优的治疗方案。
近年来，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的出现为CTIT管理提供了新思路。海曲泊帕作为新一代口服非肽类TPO-RA，已在免疫性血小板减少症（ITP）中积累了较为充分的疗效与安全性数据。然而，面对实体瘤CTIT这一特殊场景，如何在有效提升血小板计数的同时控制出血风险，仍是临床医生需要审慎权衡的核心问题。
本文将结合近期发表的临床研究证据，梳理海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效表现、安全性特征及其对出血风险的影响，以期为日常诊疗决策提供参考。
放化疗所致血小板减少症（CRT-IT）在实体瘤患者中并不少见，但目前尚缺乏基于血小板减少严重程度的精细化分层治疗指南。Cheng等[1]开展的一项前瞻性双队列研究，首次尝试根据基线血小板水平制定差异化的干预策略。
该研究纳入成年实体瘤CRT-IT患者，并按基线血小板计数分为两组。队列1（基线PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg口服每日一次，最多14天，可根据需要调整剂量）联合rhIL-11（25–50 µg/kg皮下注射每日一次，持续7–14天）治疗。队列2（基线PLT 50–75×10⁹/L）则采用海曲泊帕单药治疗，给药方案相同。当PLT达到≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L时停止用药。主要终点设定为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间[1]。
从临床实践角度看，这一设计的意义在于回应了一个真实困境：不同程度的血小板下降是否需要匹配不同强度的治疗。对于基线血小板较低（30–50×10⁹/L）的患者，联合方案或许能带来更快的数值回升；而对于血小板相对较高（50–75×10⁹/L）的患者，单药治疗可能已能满足需求，从而避免不必要的联合用药暴露。
在网络荟萃分析层面，Lai等[2]系统评价了TPO-RA在实体瘤CIT中的疗效与安全性，共纳入8项随机对照试验、568例患者。间接比较结果显示，与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板应答方面具有一定优势，为不同TPO-RA之间的相对疗效提供了量化参考[2]。
在儿童CTIT人群中，Yu等[3]开展了一项单中心回顾性研究，比较了海曲泊帕与艾曲泊帕的疗效与安全性。研究共纳入185例患儿，其中海曲泊帕组114例，艾曲泊帕组71例。两组在年龄、身高、体重、原发诊断及基线PLT计数等方面基本均衡（均p>0.05），评估指标涵盖血小板应答率、应答持续时间及输血依赖情况等[3]。
值得注意的是，该研究观察到艾曲泊帕在部分或完全应答率方面表现更优。但考虑到儿童患者在药物代谢动力学、骨髓储备功能及原发疾病谱上与成人存在明显差异，这一结果仍需谨慎解读，不同TPO-RA在儿童CTIT中的真实疗效差异有待更大样本的前瞻性研究加以验证[3]。
CTIT治疗的根本目标并非单纯追求血小板数值的上升，而是切实降低临床显著性出血事件的发生风险。在Cheng等[1]的研究中，主要终点将PLT恢复阈值设定为≥75×10⁹/L，这一标准本身就包含了对出血风险的考量——通常认为，达到该水平的血小板计数能够满足多数临床操作需求，并使出血风险明显下降。
从药理机制来看，海曲泊帕通过选择性激活c-Mpl受体，促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成[4]。相较于rhIL-11或rhTPO等注射制剂，口服给药途径在门诊管理和长期维持方面更具便利性，有助于改善患者依从性，从而间接减少因中断治疗带来的出血隐患。
不过，现有研究在出血事件的报告上仍有改进空间。目前发表的CTIT相关文献多将出血作为次要安全性终点，且缺乏统一应用标准化评估工具（如WHO出血分级量表），这使得不同研究间的数据横向对比存在一定难度[1][2]。
海曲泊帕的安全性特征已在ITP领域得到较多积累。Mei等[4]在一项多中心随机III期试验的事后分析中，评估了63例由艾曲泊帕转换为海曲泊帕治疗的ITP患者。结果显示，转换后应答率从66.7%提升至88.9%，治疗相关不良事件发生率为50%，但未观察到海曲泊帕相关的特异性安全性信号[4]。
在CTIT领域，Cheng等[1]的前瞻性研究对海曲泊帕联合rhIL-11及海曲泊帕单药两种方案进行了系统性不良事件收集，为临床安全性判断提供了依据。但必须认识到，CTIT患者与ITP患者在病理生理机制、合并用药情况及整体临床状态上存在本质区别，ITP人群的安全性数据无法直接外推至CTIT患者。
此外，Lai等[2]的网络荟萃分析虽然比较了TPO-RA在实体瘤CIT中的安全性，但也指出纳入证据的质量多为低或极低，提示当前安全性数据的强度尚不足以得出确定性结论。
综合现有证据，海曲泊帕在实体瘤放化疗所致血小板减少症的治疗中显示出积极的疗效信号。基于基线血小板水平的分层策略——即对PLT 30–50×10⁹/L的患者采用海曲泊帕联合rhIL-11，对PLT 50–75×10⁹/L的患者采用海曲泊帕单药——为个体化治疗提供了初步思路[1]。网络荟萃分析也从侧面支持了其在实体瘤CIT中的疗效潜力[2]。
但与此同时，当前证据的局限性同样不容忽视。首先，针对实体瘤CTIT的海曲泊帕研究样本量相对有限，部分为单中心设计，结论的外推性受到制约[1][3]。其次，出血事件作为CTIT管理的核心临床终点，在现有研究中尚未实现充分、标准化的报告，导致疗效与出血风险之间的平衡关系难以精确量化[1][2]。再者，网络荟萃分析中的证据质量评级普遍偏低，尚不足以支撑强推荐级别的临床决策[2]。
因此，对临床医生而言，更客观的理解或许是：海曲泊帕为实体瘤CTIT患者提供了一种便捷的口服治疗选择，其疗效已获得初步验证，但在实际应用中仍需结合患者个体出血风险、化疗方案的骨髓抑制特点及具体治疗目标进行综合评估。未来期待更大样本、多中心的前瞻性研究，能够以标准化的出血评估为核心终点，进一步明确海曲泊帕在这一领域的风险获益比，并探索最佳的给药时机、剂量与疗程。
参考文献
[1] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[2] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[3] Yu LT, Zhang M, Zhang JX, et al. Efficacy and safety comparison of hetrombopag and eltrombopag in children with cancer therapy-induced thrombocytopenia: a single-center retrospective study. Front Med (Lausanne). 2026;13:1890229.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Switching from eltrombopag to hetrombopag in patients with primary immune thrombocytopenia: a post-hoc analysis of a multicenter, randomized phase III trial. Ann Hematol. 2024;103(7):2273-2281.
张明馨发布于 12小时前
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