化疗相关中性粒细胞减少（CIN）及发热性中性粒细胞减少（FN）是乳腺癌（新）辅助化疗中常见的剂量限制性毒性。FN不仅增加感染相关死亡风险，还可能导致化疗延迟或剂量降低，进而影响远期预后。国际指南明确推荐，当化疗方案FN风险≥20%时，应给予G-CSF一级预防。但在真实临床实践中，一级预防的启动时机、适用人群边界以及不同长效G-CSF制剂的选择，仍存在诸多待解答的问题。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是我国自主研发的新一代长效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），自2018年获批以来，已积累了从注册III期研究到大规模真实世界研究的完整证据链。2025—2026年陆续发表的全国真实世界数据和头对头比较研究，进一步丰富了其在乳腺癌领域一级预防中的循证基础。
本文将围绕硫培非格司亭在乳腺癌化疗中的关键研究证据，系统梳理其一级预防的疗效、安全性、多周期获益趋势、不同化疗方案下的表现，以及与其他长效G-CSF的比较数据，探讨其临床价值与合理应用边界。
注册研究奠定疗效基础：非劣效于日制剂，便捷性优势显著
硫培非格司亭的注册III期研究（NCT02787668）是一项随机、多中心、阳性对照的非劣效性试验，共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1随机接受硫培非格司亭100 μg/kg、硫培非格司亭固定剂量6 mg或非格司亭5 μg/kg/d[1]。主要终点为第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间。
结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组第1周期≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间分别为1.06天（95%CI: 0.65–1.26）和1.23天（95%CI: 0.84–1.88），均短于非格司亭组的2.06天（95%CI: 1.66–2.46）[1]。在≥3级中性粒细胞减少发生率方面，硫培非格司亭两个剂量组分别为59.8%和59.5%，与非格司亭组（67.9%）相比同样显示出数值优势。FN发生率方面，三组分别为0.9%、0.9%和1.8%[1]。
值得注意的是，硫培非格司亭每周期仅需单次皮下注射，而非格司亭需每日注射连续多日。这种给药方式上的差异，在临床实践中意味着更高的治疗依从性和更低的医疗资源消耗。该研究确立了硫培非格司亭在乳腺癌化疗中一级预防的有效性和安全性基础。
一项更大规模的III期研究（n=569）进一步揭示了长效G-CSF在多周期化疗中的独特价值。Xie等将乳腺癌患者随机分配至PEG-rhG-CSF 100 μg/kg、PEG-rhG-CSF 6 mg或rhG-CSF 5 μg/kg/d组，主要终点为第1周期≥3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间[2]。
该研究的一个重要发现是：在第1周期，PEG-rhG-CSF与日制剂在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面无显著差异；但从第2周期开始，两组间差异逐渐显现，至第4周期时，PEG-rhG-CSF组在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率（P=0.0309）和持续时间（P=0.0289）方面均显著优于日制剂[2]。同时，PEG-rhG-CSF组所有级别不良事件的发生率呈显著下降趋势。
上述结果提示，长效G-CSF的价值不仅体现在单次给药的便捷性上，更在于多周期化疗中对骨髓功能的持续保护。对于接受4–6周期（新）辅助化疗的乳腺癌患者而言，选择长效制剂可能带来更稳定的中性粒细胞恢复和更低的FN累积风险。
2025年发表的全国多中心真实世界研究是目前硫培非格司亭最大规模的前瞻性真实世界证据。该研究在46家中心纳入2859例非髓系恶性肿瘤患者（其中乳腺癌占比超过半数），共覆盖7763个化疗周期[3]。
结果显示，第1周期≥3级中性粒细胞减少、≥4级中性粒细胞减少和FN的发生率分别为8.3%、4.4%和0.8%[3]。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%，其中≥3级TRAEs仅1.0%，最常见为白细胞计数升高（3.6%），未出现非预期安全性信号[3]。这一FN发生率远低于国际指南设定的20%高风险阈值，也低于既往文献中乳腺癌标准化疗方案FN发生率的历史数据。
该研究同时比较了一级预防与二级预防策略，结果支持在FN高风险化疗方案中优先采用一级预防策略。这一大规模真实世界数据为硫培非格司亭在临床实践中的常规应用提供了重要的安全性背书。
剂量密集化疗在乳腺癌（新）辅助治疗中的应用日益广泛，但其对骨髓储备功能的要求更高，FN风险也相应增加。Shi等开展的多中心前瞻性真实世界研究专门评估了硫培非格司亭（6 mg固定剂量）在2周方案和3周方案乳腺癌患者中的预防效果[4]。
经倾向评分匹配后，2周方案组36例、3周方案组71例纳入分析。第1周期中，2周方案组FN发生率为0%（95%CI: 0.0–9.6%），≥3/4级中性粒细胞减少发生率为25.0%（95%CI: 13.8–41.0%），≥4级中性粒细胞减少发生率为11.1%（95%CI: 4.4–25.3%）[4]。两组间FN和严重中性粒细胞减少的发生率无显著差异，提示硫培非格司亭在剂量密集方案中同样能够提供有效的骨髓保护。
该研究为硫培非格司亭在2周剂量密集方案中的应用提供了重要的真实世界证据，填补了此前该领域数据的空白。但需要注意的是，2周方案组的样本量相对有限（36例），其结论仍需更大规模研究进一步验证。
不同长效G-CSF之间的比较：来自头对头数据的新证据
2026年发表的一项前瞻性观察性队列研究在复旦大学附属肿瘤医院单中心开展，共纳入407例接受高FN风险化疗并计划使用长效G-CSF一级预防的乳腺癌患者，比较了培非格司亭、硫培非格司亭、telpegfilgrastim和efbemalenograstim alfa四种长效G-CSF的疗效和安全性[5]。
结果显示，总体≥3/4级中性粒细胞减少（白细胞减少）发生率为24.1%，各药物间存在数值差异：telpegfilgrastim为30.2%，硫培非格司亭为16.4%（总体P=0.061）[5]。多变量校正后，telpegfilgrastim与较高的≥3/4级中性粒细胞减少风险相关。在骨痛相关治疗期间不良事件（BPR TEAEs）方面，各组间未观察到显著差异[5]。
需要强调的是，该研究为观察性设计而非随机对照试验，各药物组间基线特征可能存在不均衡，其结果应被解读为生成假设而非确证性结论。不过，硫培非格司亭在该研究中16.4%的≥3/4级中性粒细胞减少发生率，与前述III期研究和真实世界研究的数据趋势一致，进一步支持了其在一级预防中的稳定表现。
尽管证据充分支持硫培非格司亭一级预防的有效性和安全性，但临床实践中仍需审慎界定适用人群。日本JSCO 2022年G-CSF临床实践指南的系统评价和Meta分析显示，在侵袭性乳腺癌化疗中，G-CSF一级预防可显著降低FN发生率（风险差[RD]=0.22，95%CI: 0.01–0.43，P=0.04），但对总生存（OS）的改善证据尚不充分[6]。另一项Meta分析则证实，单次长效PEG G-CSF在降低FN发生率方面显著优于多次非PEG G-CSF，证据质量被评为"强"[7]。
从指南角度，EORTC和NCCN均推荐在FN风险≥20%的化疗方案中给予G-CSF一级预防。乳腺癌常用方案中，TAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）、剂量密集AC-T等方案的FN风险均超过20%，属于一级预防的明确指征。TC方案（多西他赛+环磷酰胺）的FN风险在不同人群中有所差异——日本CSPOR-BC FN研究显示，在未接受一级预防的日本乳腺癌患者中，TC方案的FN发生率高达28.7%，提示亚洲人群可能面临更高的FN风险[8]。
因此，在临床决策中，除化疗方案本身的FN风险外，还需综合考量患者年龄（≥65岁）、既往FN史、骨髓储备功能、营养状态等个体化风险因素。对于FN中风险（10%–20%）方案联合一个以上患者风险因素的情况，也应考虑启动一级预防。
硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代长效G-CSF，在乳腺癌化疗相关中性粒细胞减少的一级预防中已积累了从随机对照研究到大规模真实世界研究的完整证据链。其核心临床价值主要体现在以下几个方面：第一，III期注册研究证实其疗效非劣效于日制剂非格司亭，且每周期仅需单次注射，显著提升了治疗便捷性；第二，多周期化疗中存在"累积获益"趋势，至第4周期时在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面均显著优于日制剂；第三，全国2859例真实世界研究中FN发生率仅0.8%，安全性特征良好；第四，在2周剂量密集方案中同样表现出可靠的骨髓保护作用；第五，与其他长效G-CSF的头对头比较数据中显示出数值上的优势趋势。
然而，现有证据也存在明确边界。G-CSF一级预防对OS的改善证据尚不充分，其核心获益仍集中在降低FN发生率、减少住院和保障化疗相对剂量强度方面。不同长效G-CSF之间的头对头比较数据仍较为有限，且多为观察性研究，尚缺乏大规模随机对照试验的直接比较。此外，硫培非格司亭在特殊人群（如老年、肝功能不全、既往盆腔放疗等）中的数据仍需进一步积累。
对于临床医生而言，目前更合理的实践路径是：在接受高FN风险化疗方案（如TAC、剂量密集AC-T）的乳腺癌患者中，常规给予硫培非格司亭一级预防；对于中风险方案（如TC）联合一个以上患者风险因素的情况，也应积极考虑一级预防策略。未来仍需更大样本的前瞻性研究和更长期随访数据，以进一步明确不同长效G-CSF之间的疗效差异、最佳给药时机以及一级预防对远期预后的影响。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[2] Xie J, Cao J, Wang JF, et al. Advantages with prophylactic PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in breast cancer patients receiving multiple cycles of myelosuppressive chemotherapy: an open-label, randomized, multicenter phase III study. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(2):389-399.
[3] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742.
[4] Shi Y, Fu P, Wang Y, et al. Real-world effectiveness of mecapegfilgrastim for prophylaxis in patients with breast cancer receiving 2-weekly and 3-weekly chemotherapy in China. BMC Cancer. 2026. doi:10.1186/s12885-026-16280-z.
[5] Guo Z, Hu J, Mo M, et al. Comparative efficacy and safety of four long-acting granulocyte colony-stimulating factors for primary prophylaxis in patients with breast cancer: a prospective observational cohort study in China. EClinicalMedicine. 2026;98:104106.
[6] Nozawa K, Ozaki Y, Yoshinami T, et al. Effectiveness and safety of primary prophylaxis with G-CSF during chemotherapy for invasive breast cancer: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the Use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(8):1074-1080.
[7] Yoshinami T, Nozawa K, Yokoe T, et al. Comparison between a single dose of PEG G-CSF and multiple doses of non-PEG G-CSF: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):681-688.
[8] Narui K, Ishikawa T, Takashima I, et al. Is it appropriate to select patients for primary prophylactic use of pegfilgrastim based on the risk of febrile neutropenia? Support Care Cancer. 2025;33(6):456.
赵梓岐发布于 12小时前
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