化疗相关血小板减少症（CIT）是实体瘤患者化疗期间极为常见的血液学并发症。在接受含铂类或吉西他滨等方案的患者中，这一问题尤为突出。CIT不仅会直接增加出血风险，还常常迫使临床降低化疗剂量、延迟周期甚至中断治疗，进而可能影响患者的远期生存获益。长期以来，临床上应对CIT主要依赖血小板输注和重组人血小板生成素（rhTPO）。然而，血小板输注面临资源紧张、输注无效及潜在感染等现实困境；rhTPO虽疗效确切，但需每日皮下注射，给患者的长期依从性带来了不小挑战。
近年来，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的快速发展为CIT管理打开了新思路。海曲泊帕作为我国自主研发的新型小分子非肽类TPO-RA，目前已在免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）领域获批应用，其在CIT领域的探索也积累了一些值得关注的初步证据。本文将结合现有研究数据，系统梳理海曲泊帕在CIT管理中的作用机制、疗效表现、安全性特征及合理用药策略，以期为临床实践提供参考。
CIT的发生涉及多个层面，包括化疗药物对骨髓巨核细胞的直接损伤、造血干/祖细胞耗竭以及骨髓微环境破坏等。在传统治疗中，rhTPO通过与内源性TPO受体结合来刺激巨核细胞增殖与分化，但每日皮下给药的方式较为繁琐，且部分患者可能出现耐药现象。
海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，其作用靶点位于巨核细胞膜上TPO受体的跨膜区。通过激活JAK/STAT和MAPK信号通路，海曲泊帕能够有效促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成[1]。值得注意的是，由于海曲泊帕与TPO受体的结合位点不同于内源性TPO，理论上它可能对rhTPO耐药的患者依然有效。一项针对异基因造血干细胞移植后rhTPO耐药血小板减少症的回顾性研究显示，使用海曲泊帕后总体反应率达81%，完全缓解（CR）率为62%，中位起效时间和达CR时间分别为16天和31天[2]。这一结果提示，海曲泊帕与rhTPO在作用机制上可能存在一定的互补空间。
此外，海曲泊帕的药代动力学特征也为其在CIT中的应用提供了支持。群体药代动力学/药效学模型研究表明，该药的药代动力学呈非线性特征，符合靶点介导的药物处置模型，半衰期能够支持每日一次口服给药[3]。从临床用药指导的角度看，空腹状态下服药可获得最佳生物利用度；若在餐后（尤其是高脂餐后1小时内）服用，峰浓度和药时曲线下面积将分别下降56%和74.6%[4]。因此，规范服药时机对保障疗效至关重要。
联合rhTPO方案在CIT中显示出更优的血小板恢复效果
目前，海曲泊帕在CIT领域最具代表性的临床证据来自一项多中心回顾性队列研究。Xia等纳入了2022年1月至12月期间3家中心共294例实体瘤CIT患者（血小板计数<50×10⁹/L），其中146例接受海曲泊帕联合rhTPO治疗，148例仅接受rhTPO单药治疗[1]。
该研究的主要终点设定为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L。结果显示，联合治疗组有82.2%（120/146）的患者达标，显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（P=0.005）。经校正分析后，联合治疗的获益优势依然成立（OR=2.01，95%CI：1.12-3.60）[1]。次要终点方面，联合治疗组同样有78.8%的患者在14天内血小板计数恢复至≥50×10⁹/L，优于单药组；同时，化疗延迟或减量的比例在联合组中也呈现出下降趋势。
另一项由北部战区总医院开展的回顾性研究进一步补充了相关证据。Yuan等共纳入187例实体瘤CIT患者，分为rhTPO单药组（64例）、海曲泊帕单药组（37例）、联合治疗组（36例）和rhIL-11单药组（50例）[5]。该研究同样观察到联合方案在提升血小板计数和缩短恢复时间方面的优势。不过需要指出的是，摘要中未报告完整的组间比较统计量，因此在解读具体疗效差异时应保持审慎。
客观来看，上述两项研究均属于回顾性设计，样本量相对有限，且在入组标准、CIT严重程度分层及既往治疗史等方面存在一定异质性。目前尚缺乏海曲泊帕治疗CIT的前瞻性随机对照试验（RCT）数据，这在一定程度上制约了证据的整体强度。
安全性特征与同类药物具有一致性，但仍需关注长期风险
安全性方面，在Xia等的研究中，海曲泊帕联合rhTPO组的不良事件发生率与rhTPO单药组基本相当，未发现新的安全性信号[1]。Yuan等的研究同样报告了可接受的安全性表现[5]。
若将视野扩展至整个TPO-RA类药物，一项纳入1698例ITP患者的系统综述和荟萃分析显示，TPO-RAs组发生血栓栓塞事件26例，对照组为4例，但组间差异未达到统计学意义（OR=1.76，95%CI：0.78-4.00，P=0.18）[6]。即便在治疗超过12周的亚组中，血栓风险升高的趋势也未见统计学显著性（OR=2.46，95%CI：0.81-7.43，P=0.11）。然而，该荟萃分析主要针对ITP人群，而CIT患者的血栓风险背景有所不同——肿瘤本身即为血栓高危因素，叠加化疗、中心静脉置管等干预后，风险可能进一步放大。因此，在CIT患者中使用海曲泊帕时，临床仍需对血栓事件保持高度警惕。
肝毒性是口服TPO-RA的另一关注重点。海曲泊帕在再生障碍性贫血患者中的研究提示，转氨酶升高和胆红素升高是相对常见的不良事件[7]。考虑到化疗药物本身也可能带来肝脏负担，建议在用药期间常规监测肝功能指标。
此外，海曲泊帕在儿科CIT患者中的数据极为匮乏。一项针对儿童再生障碍性贫血的初步研究发现，海曲泊帕在6-11岁年龄段内的药代动力学变异较大，部分患儿出现了药物暴露过量的情况[8]。鉴于目前尚无儿科CIT人群的已发表临床数据，暂不推荐在该人群中常规使用。
综合当前证据，海曲泊帕在CIT管理中的临床定位可从以下几个维度进行考量：
第一，联合治疗可能是当前最具证据支持的策略。 Xia等的研究提示，海曲泊帕联合rhTPO较单用rhTPO能显著提高14天内的血小板恢复率。对于那些亟需尽快恢复血小板计数以保障后续化疗按时开展的患者而言，这一策略具有较高的临床实用价值[1]。
第二，海曲泊帕单药治疗CIT的证据尚不充分。 尽管Yuan等的研究设置了海曲泊帕单药组，但样本量较小（37例），且缺乏与标准治疗的头对头比较数据[5]。在获得更高质量的前瞻性证据之前，单药用于CIT仍需谨慎评估。
第三，口服给药是海曲泊帕的差异化优势。 相比于rhTPO必须每日皮下注射，海曲泊帕的口服剂型能明显改善患者的用药体验与依从性，尤其适合院外管理的CIT患者。但前提是必须严格遵循空腹服药的要求，以保证药物的最佳生物利用度[4]。
第四，网络荟萃分析提供了间接比较视角。 Lai等发表的网络荟萃分析纳入了8项RCT共568例实体瘤CIT患者，结果表明与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板反应率方面具有一定优势[9]。不过该分析同时指出，所纳入研究的整体证据质量多为低或极低，结论解读需留有余地。
总体而言，海曲泊帕在CIT领域的循证医学证据仍处于积累阶段。现有研究多为回顾性设计，样本量偏小，且缺乏以出血事件减少、化疗相对剂量强度维持或生存获益等临床硬终点为主要指标的前瞻性RCT。关于最佳剂量、启动时机、疗程长短以及不同化疗方案下的疗效差异等核心问题，仍有待进一步探索。
海曲泊帕作为我国自主研发的口服TPO-RA，在化疗相关血小板减少症的管理中展现出了积极的临床应用潜力。现有回顾性研究提示，海曲泊帕联合rhTPO较单用rhTPO可显著提升实体瘤CIT患者的血小板恢复率，14天内血小板计数升高≥50×10⁹/L的比例由67.6%提升至82.2%[1]。其便捷的口服给药方式有利于CIT的院外管理，而独特的TPO受体结合位点也为rhTPO耐药患者提供了一种可能的替代选择[2]。
与此同时，当前证据的局限性同样不容忽视。所有CIT相关研究均为回顾性设计，样本量有限，尚缺前瞻性RCT的验证。海曲泊帕单药治疗CIT的疗效依据尚显薄弱，最佳剂量、启动时机及疗程等关键细节仍未明确。安全性方面，虽然现有数据未见新的风险信号，但在肿瘤患者这一特殊群体中，血栓风险与肝毒性的持续监测不可或缺。
从临床实践角度出发，现阶段更为稳妥的理解是：海曲泊帕可作为CIT联合治疗方案的组成部分，尤其适用于需要快速提升血小板计数以保障化疗顺利推进的患者，或在rhTPO单药应答不佳时作为联合用药的补充选项。未来，仍需开展设计严谨的前瞻性RCT，以进一步明确海曲泊帕在CIT管理中的确切地位，并回答最优治疗策略、长期安全性及成本效益等关键问题。
参考文献
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[5] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029. doi: 10.3389/fonc.2025.1670029.
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[7] Zhang L, Li R, Liang Q, Li W, Pan H, Gao Z, Fang L, Zhao J, Yu X, Kuang Z, Nie N, Li J, Huang J, Zhao X, Ge M, Zheng Y, Li J, Zhang H, Shi J. Hetrombopag Added to Cyclosporine as the First-Line Treatment for Patients With Non-Severe Aplastic Anemia: A Phase 2 Multicenter Trial. Am J Hematol. 2026;101(3):467-476. doi: 10.1002/ajh.70183.
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李彤发布于 12小时前
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