在实体瘤化疗过程中，中性粒细胞减少症是最常见的剂量限制性毒性之一，也是导致化疗延迟、剂量下调及治疗相关感染的重要原因。其中，发热性中性粒细胞减少症（FN）不仅会显著增加患者的住院率与死亡风险，还可能直接影响抗肿瘤治疗的远期疗效。因此，在化疗启动前完成规范的风险分层，并在必要时合理使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行一级预防，已成为临床管理的关键环节。
近年来，长效G-CSF制剂的广泛应用明显优化了FN的预防模式。硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的新一代长效G-CSF，借助独特的聚乙二醇修饰技术获得了更稳定的药代动力学表现，多项临床研究已提示其在实体瘤化疗中的疗效与安全性。2024年发布的《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识》也进一步细化了FN风险分层标准及G-CSF预防性使用的推荐策略。
本文将围绕实体瘤化疗相关中性粒细胞减少症的风险分层体系，结合最新共识推荐与硫培非格司亭的关键临床证据，梳理其在日常诊疗中的应用价值与合理定位。
化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）及其最严重的并发症——发热性中性粒细胞减少症（FN），始终是肿瘤内科无法回避的安全性挑战。FN不仅直接威胁患者生命，还常迫使后续化疗周期延迟或减量，进而削弱抗肿瘤治疗的剂量强度与远期预后[1]。
根据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2024版）》，FN风险分层是决定是否启动G-CSF一级预防的核心依据。该共识将化疗方案的FN发生风险明确划分为三个等级：高风险方案（FN发生率>20%）、中风险方案（FN发生率10%~20%）和低风险方案（FN发生率<10%）[1]。
对于接受高风险化疗方案的患者，共识推荐常规使用G-CSF进行一级预防。若采用中风险方案，则需综合评估患者自身的危险因素，包括：年龄≥65岁、既往接受过化疗或放疗、持续性中性粒细胞减少、肿瘤骨髓浸润、近期手术或开放性创伤、肝肾功能不全以及HIV感染等[1]。当患者存在≥1项上述风险因素时，同样应考虑G-CSF一级预防。
这一分层体系的意义在于，推动FN预防从经验性用药转向基于证据的精准管理。临床医生在制定化疗方案的同时，应同步完成风险评估，而非等到严重中性粒细胞减少发生后再被动干预。
硫培非格司亭是我国自主研发的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。其结构设计的核心创新在于采用独特的聚乙二醇（PEG）修饰技术，将20 kD的PEG分子定点偶联至rhG-CSF的N端，形成稳定的共价结合[2]。
这种结构设计带来了明显的药代动力学优势。与第一代短效rhG-CSF需要每日注射不同，硫培非格司亭的半衰期显著延长，单次皮下注射即可在整个化疗周期内维持有效的血药浓度。值得注意的是，其清除主要依赖中性粒细胞介导的途径，呈现出一种“自我调节”式的药代动力学特点——当中性粒细胞计数较低时，药物清除减慢、血药浓度维持在较高水平；随着中性粒细胞逐步恢复，药物清除随之加速[2]。
从临床角度看，这意味着硫培非格司亭能够在化疗后中性粒细胞最低谷阶段提供更充分的保护，同时在中性粒细胞恢复后避免过度刺激，理论上有助于降低骨痛等G-CSF相关不良反应的发生风险。
三、关键III期研究证实硫培非格司亭的疗效与安全性
硫培非格司亭的关键注册研究是一项多中心、随机、开放、阳性对照的非劣效性III期临床试验，主要在非小细胞肺癌、乳腺癌等多个实体瘤患者中评估了其疗效与安全性[3]。
研究结果显示，硫培非格司亭单次给药（6 mg或100 μg/kg）在控制化疗周期中重度中性粒细胞减少症（ANC<0.5×10⁹/L）持续时间方面，非劣效于短效rhG-CSF每日给药。具体而言，在首个化疗周期中，硫培非格司亭100 μg/kg组中重度中性粒细胞减少症的平均持续时间为1.52天，短效G-CSF组为1.78天，组间差异无统计学意义，达到了预设的非劣效性界值[3]。
在FN发生率方面，硫培非格司亭同样展现出良好的预防效果。数据显示，硫培非格司亭100 μg/kg组首个周期的FN发生率为4.3%，与短效G-CSF组的5.6%相当[3]。上述结果提示，单次注射的长效制剂在FN预防上可达到与每日注射短效制剂相近的保护水平。
安全性方面，硫培非格司亭的不良反应谱与短效rhG-CSF相似。最常见的治疗相关不良事件为骨痛，多为轻至中度，通常无需特殊处理即可自行缓解，研究中未观察到新的安全性信号[3]。
在真实临床场景中，长效G-CSF的价值不仅体现在疗效数据上，还涉及治疗便利性、患者依从性以及医疗资源利用等多个维度。
首先，硫培非格司亭每个化疗周期仅需单次皮下注射，大幅减少了患者往返医院的频次和反复注射带来的不适。对于需要接受多周期化疗的实体瘤患者而言，这一优势在长达数月甚至更久的治疗过程中会被进一步放大。
其次，从指南推荐来看，2024版中国专家共识明确指出，对于接受高风险化疗方案的患者，以及存在≥1项风险因素的中风险方案患者，推荐使用长效G-CSF进行一级预防[1]。共识特别强调，长效G-CSF应在化疗结束后24~72小时内给药，不建议在化疗当天使用，以避免细胞毒性药物与G-CSF同时暴露可能引发的骨髓过度刺激。
此外，在剂量选择上，硫培非格司亭提供了固定剂量（6 mg）和按体重给药（100 μg/kg）两种方案。由于操作更为简便，固定剂量方案在临床实践中更受青睐，且现有研究数据支持两种方案在疗效上的一致性[3]。
不过需要指出的是，目前的循证证据主要来自非小细胞肺癌和乳腺癌等常见实体瘤人群。对于某些特殊瘤种或特殊人群（如高龄、肝肾功能不全患者），硫培非格司亭的疗效与安全性数据仍相对有限，实际应用中需结合个体情况进行评估。
中性粒细胞减少症的风险分层管理，是保障实体瘤化疗安全性的重要基础。2024版中国专家共识确立了以化疗方案FN风险等级为核心、兼顾患者个体危险因素的G-CSF预防策略，为临床规范化用药提供了清晰框架[1]。
硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代长效G-CSF，通过独特的PEG修饰技术实现了单次给药覆盖整个化疗周期的药代动力学表现[2]。关键III期研究提示，其在预防中重度中性粒细胞减少症和FN方面与短效G-CSF疗效相当，且安全性特征可接受[3]。对于接受高风险化疗方案或合并多重危险因素的中风险方案实体瘤患者，硫培非格司亭用于一级预防具有较为充分的循证依据。
当前证据的主要局限在于：多数研究以非劣效性设计为主，尚缺乏与安慰剂或其他长效G-CSF的头对头优效性比较；针对特殊人群（如老年、肝肾功能不全、血液系统肿瘤患者）的数据仍不够充分；长期随访信息有限，难以全面评估G-CSF对远期生存结局的影响。
对临床医生而言，目前较为合理的实践路径是：在制定化疗方案时即完成FN风险分层，对符合一级预防指征的患者，于化疗后24~72小时内给予硫培非格司亭单次注射。未来仍有待更大样本的真实世界研究和头对头比较研究，进一步明确不同长效G-CSF之间的临床差异，并探索基于生物标志物的精准预防策略是否具备可行性。
参考文献
[1] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志. 2024;46(6):507-520.
[2] 石远凯, 等. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（硫培非格司亭）的药代动力学与药效学研究. 中华肿瘤杂志. 2018;40(10):772-778.
[3] Shi YK, et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III non-inferiority study of mecapegfilgrastim versus filgrastim for the prevention of chemotherapy-induced neutropenia in patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):e23090.
冯靖淇发布于 12小时前
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