化疗诱导的血小板减少症（CIT）是实体瘤治疗中常见且不容忽视的血液学并发症。在美国临床实践中，接受骨髓抑制性化疗方案的实体瘤患者CIT发生率约为9.7%，而在以铂类、吉西他滨等药物为基础的方案中，这一比例可高达50%~64%[1][2]。CIT不仅会增加出血风险，还常常导致化疗剂量降低、周期延迟甚至被迫中断，直接影响患者的治疗强度与远期预后。
长期以来，应对CIT的手段主要依赖血小板输注和重组人血小板生成素（rhTPO）等注射制剂，但这些方案在便捷性、可及性及安全性方面均存在一定局限。近年来，口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的出现为CIT管理打开了新思路。海曲泊帕作为新一代口服非肽类TPO-RA，已在中国获批用于免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血，其在实体瘤CIT领域的循证证据也在快速积累。
本文将基于已发表的临床研究，系统梳理海曲泊帕在实体瘤CIT管理中的作用机制、关键疗效数据、安全性特征及联合治疗策略，探讨这一口服TPO-RA在肿瘤支持治疗中的临床定位与潜在价值。
CIT对实体瘤患者的影响是多维度的。一项纳入215,508例美国化疗患者的回顾性队列研究显示，CIT不仅导致出血事件增加，还显著推高了医疗资源消耗——CIT患者的平均每周期医疗费用较无CIT患者显著升高[1]。在中国人群中，基于1,541例实体瘤患者的真实世界数据显示，CIT的患者发生率为21.03%，周期发生率为10.26%，其中宫颈癌、胃癌、膀胱癌、胆道系统肿瘤和卵巢癌的发生率位居前五[3]。
值得注意的是，CIT还会直接威胁化疗的相对剂量强度（RDI）。上述中国研究提示，因CIT导致化疗延迟的比例为5.39%[3]。在实际临床工作中，反复出现的CIT往往迫使医生做出减量或延长周期间隔的决定，这可能对辅助治疗或晚期姑息化疗的疗效产生深远影响。因此，有效管理CIT不仅是控制出血风险的被动需求，更是保障抗肿瘤治疗按计划实施的主动策略。
CIT的发生涉及多个环节，包括化疗药物对巨核细胞祖细胞的直接细胞毒作用、骨髓微环境破坏、内源性TPO相对不足以及免疫介导的血小板破坏等[2]。在这一病理生理链条中，通过TPO受体激动剂直接刺激巨核细胞增殖、分化并促进血小板生成，是理论上最为直接的干预路径。
海曲泊帕是一种口服小分子非肽类TPO-RA，通过与巨核细胞表面的TPO受体跨膜区结合，激活JAK/STAT和MAPK信号通路，从而促进巨核细胞成熟和血小板释放。与rhTPO不同，海曲泊帕与内源性TPO不存在竞争性抑制，其作用也不依赖于内源性TPO水平。口服给药途径使其在门诊管理和长期维持治疗中具备明显的便利性优势。此外，海曲泊帕已被证实具有独立于TPO-RA活性的铁螯合功能，这一特性在需要长期输血的肿瘤患者中可能带来额外获益，但在CIT短期治疗中的临床意义尚待进一步验证[4]。
海曲泊帕在实体瘤CIT中的关键证据来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究。该研究纳入了60例因血小板减少（PLT < 75 × 10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂组。主要终点为治疗应答率，定义为14天内恢复化疗（PLT ≥ 100 × 10⁹/L）且连续两个周期无需化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答率显著高于安慰剂组（具体数值原文摘要未完整展示，但差异具有统计学意义）[5]。
在真实世界层面，一项纳入73例实体瘤CIT患者（PLT < 100 × 10⁹/L）的单中心研究进一步验证了海曲泊帕的临床价值。该研究中，14天内的完全应答率（PLT ≥ 100 × 10⁹/L或较基线升高≥50 × 10⁹/L）达到79.5%，21天完全应答率进一步提升至91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95% CI: 8.3–9.7天），化疗强度降低的发生率为21.9%[6]。
另一项纳入187例患者的回顾性队列研究比较了rhTPO单药、海曲泊帕单药、海曲泊帕联合rhTPO以及rhIL-11单药四种方案，为不同治疗策略的疗效差异提供了参考依据[7]。此外，针对同步或序贯放化疗诱导的血小板减少（CRT-IT），一项前瞻性双队列研究探索了基于血小板严重程度的分层治疗策略——基线PLT 30–50 × 10⁹/L者接受海曲泊帕联合rhIL-11，基线PLT 50–75 × 10⁹/L者接受海曲泊帕单药治疗，初步结果提示该分层策略具有临床可行性[8]。
海曲泊帕与rhTPO的联合应用是当前备受关注的研究方向。一项多中心回顾性队列研究纳入了294例实体瘤CIT患者（PLT < 50 × 10⁹/L），比较了海曲泊帕联合rhTPO（n=146）与rhTPO单药（n=148）的疗效。主要终点设定为14天内PLT较基线升高≥50 × 10⁹/L。结果显示，联合组有82.2%的患者达到主要终点，显著高于单药组的67.6%（P=0.005），校正后OR为2.01（95% CI: 1.12–3.60）[9]。这意味着，对于血小板计数较低、需要快速提升血小板的患者，联合治疗可能提供更优的应答速度和深度。
在安全性方面，现有研究一致显示海曲泊帕在实体瘤CIT患者中耐受性良好。上述II期研究和真实世界研究中均未报告超出预期的安全性信号，常见不良事件以轻中度为主。从临床实践角度看，TPO-RA类药物在理论上存在血栓栓塞风险，但在CIT短期治疗场景下，现有数据尚未提示该风险显著增加。不过，对于合并血栓高危因素的患者，使用时仍需保持警惕。
综合现有证据，海曲泊帕在实体瘤CIT管理中展现出明确的治疗价值。其核心优势主要体现在三个方面：第一，口服给药途径显著提升了用药便利性，使CIT管理从院内注射向门诊口服延伸成为可能；第二，多项研究一致证实其提升血小板的有效性——14天完全应答率约80%、中位应答时间约9天，且联合rhTPO可进一步提升应答率；第三，整体安全性特征可接受，未发现超出预期的安全信号。
然而，当前证据体系仍存在一定局限。首先，海曲泊帕在CIT领域的核心证据主要来自一项样本量仅60例的II期随机对照研究，虽然结果呈阳性，但样本量限制了结论的外推强度。其次，现有真实世界研究多为单中心回顾性设计，难以完全避免选择偏倚和混杂因素的影响。第三，目前尚缺乏海曲泊帕与其他TPO-RA（如罗米司亭、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕）在CIT场景中的头对头比较数据。一项网络荟萃分析虽尝试对TPO-RA类药物进行间接比较，但证据质量被评为低或极低[10]。此外，海曲泊帕在CIT中的最佳启动时机、剂量调整策略、疗程以及长期安全性，仍需更大规模的前瞻性研究来进一步明确。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：海曲泊帕为实体瘤CIT管理提供了一种有效且便捷的口服治疗选择，尤其适用于需要维持化疗剂量强度、对注射治疗依从性不佳或希望减少院内就诊的患者。在血小板计数较低（如<50 × 10⁹/L）的情况下，联合rhTPO可能是更优策略。未来，随着III期确证性研究的开展和更多真实世界数据的积累，海曲泊帕在实体瘤支持治疗中的角色有望进一步明晰。
参考文献
[1] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151. doi:10.1186/s12885-019-5354-5.
[2] Peshin S, Dharia A, Takrori E, et al. Understanding Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia: Implications for Gastrointestinal Cancer Treatment. Curr Oncol. 2025;32(8). doi:10.3390/curroncol32080455.
[3] Zhou S, Song B, Li C, et al. The predictive model for risk of chemotherapy-induced thrombocytopenia based on antineoplastic drugs for solid tumors in eastern China. Sci Rep. 2023;13(1):3185. doi:10.1038/s41598-023-27824-9.
[4] Zhao Y, Xing L, Zhang B, et al. Longitudinal clinical and preclinical studies identify hetrombopag as a potent chelator for systemic iron overload. Hemasphere. 2026;10(3):e70331. doi:10.1002/hem3.70331.
[5] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985. doi:10.1177/17588359241260985.
[6] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326. doi:10.1016/j.rpth.2025.103326.
[7] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029. doi:10.3389/fonc.2025.1670029.
[8] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55. doi:10.1186/s12885-025-15343-x.
杨洋发布于 12小时前
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