肺癌作为全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其晚期治疗仍高度依赖以铂类为基础的双药联合化疗方案。然而，化疗所致血小板减少症（CIT）是含铂方案最常见的血液学毒性之一，在接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨治疗的患者中，发生率约为15%~25%[1]。CIT不仅直接增加出血风险，还常迫使临床医生延迟化疗、降低剂量甚至终止方案，从而损害相对剂量强度（RDI），最终对患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）造成不利影响[2]。
长期以来，CIT的临床应对手段较为单一，主要依赖血小板输注和被动调整化疗方案，始终缺乏经FDA或EMA批准的靶向药物治疗选择。近年来，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域的探索为打破这一僵局提供了新思路。其中，海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服小分子TPO-RA，已完成针对实体瘤CIT的随机、双盲、安慰剂对照II期研究，并积累了多项真实世界证据支持其在肺癌CIT管理中的应用价值。
本文将围绕肺癌CIT的全程管理，从风险识别、治疗干预到后续随访，系统梳理海曲泊帕在完善这一管理链条中的现有证据、临床定位及未来方向。
CIT对肺癌患者的影响远不止化验单上血小板计数的下降。临床上，CIT可导致化疗延迟≥7天、剂量降低≥15%或需要启动补救治疗，这些被迫的调整会直接削弱抗肿瘤治疗的RDI。已有研究表明，RDI的降低与PFS和OS受损显著相关[2]。此外，CIT患者一旦发生大出血事件，其OS将进一步显著下降[1]。
在肺癌治疗中，含铂双药方案（如卡铂+紫杉醇、顺铂+吉西他滨）属于CIT的高危方案。国际血栓与止血学会（ISTH）2023年发布的CIT管理指南指出，约三分之一的实体瘤患者和半数血液恶性肿瘤患者会经历CIT，而许多化疗方案要求在血小板计数<100×10⁹/L时即需减量或延迟治疗[3]。这意味着CIT的管理需求贯穿于肺癌化疗的全过程——从化疗前的基线评估、化疗后的血小板监测，到出现CIT后的及时干预，以及后续周期的预防性管理。
然而，传统管理手段存在明显局限：血小板输注仅提供短暂且不可靠的提升，反复输注还面临血源紧张和同种异体免疫风险；rhIL-11虽已获批用于CIT，但其心律失常、液体潴留和肺水肿等不良反应限制了临床应用；rhTPO需要皮下注射，给药便捷性不足[4]。因此，临床亟需一种安全、有效且便捷的CIT管理方案。
海曲泊帕II期研究：从“纠正”到“维持”的双阶段疗效验证
海曲泊帕是一种通过结构修饰艾曲泊帕开发的新型口服非肽类TPO-RA，通过结合TPO受体跨膜域激活JAK2/STAT、PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，刺激巨核细胞增殖和血小板生成[5]。与艾曲泊帕相比，海曲泊帕具有更低的EC50值和更少的脱靶效应，在更低剂量下即可达到相当疗效，同时肝毒性风险更低[5]。
2024年发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）是首个评估海曲泊帕用于实体瘤CIT管理的前瞻性随机对照试验[4]。该研究入组了因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。
研究设计包含两个关键阶段：纠正阶段和双盲治疗阶段。在纠正阶段，海曲泊帕组85.7%（24/28）的患者在14天内达到血小板反应并恢复首个计划化疗周期，而安慰剂组仅为48.4%（15/31），差异达37.2%（95% CI: 15.2–59.2；OR=6.21，95% CI: 1.69–22.89；P=0.003）[4]。海曲泊帕组中位至首次血小板反应时间为7.5天，较安慰剂组的13.0天显著缩短[4]。
在双盲治疗阶段，主要终点——治疗应答者比例（定义为在14天内恢复化疗，血小板计数≥100×10⁹/L，且连续两个周期内不需要化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或补救治疗）——海曲泊帕组为60.7%（17/28），显著优于安慰剂组[4]。此外，海曲泊帕组的中位血小板反应持续时间为28.0天，而安慰剂组仅为14.0天；海曲泊帕组中位血小板计数最低值为79.0×10⁹/L，高于安慰剂组的51.0×10⁹/L[4]。
上述结果提示，海曲泊帕不仅能够快速纠正已发生的CIT，还能够在后续化疗周期中维持血小板计数处于安全水平，减少化疗延迟和剂量降低的发生。
除单药治疗外，海曲泊帕联合rhTPO的策略也在CIT管理中展现出潜力。一项2023年发表于Journal of Thrombosis and Haemostasis的多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[6]。结果显示，联合组在14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%（120/146），显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（OR=2.01，95% CI: 1.12–3.60）[6]。这种协同效应具有临床前基础——海曲泊帕与rhTPO在刺激TPO受体信号传导方面表现出叠加效应[6]。
在真实世界层面，多项中国回顾性研究进一步验证了海曲泊帕在实体瘤CIT中的疗效和安全性。一项2025年发表的回顾性研究纳入57例实体瘤CIT患者，海曲泊帕单药或联合方案的总有效率达89.5%（51/57），其中单药组为91.7%（11/12）[7]。另一项针对III/IV度血小板减少的实体瘤患者的研究同样证实海曲泊帕疗效确切且不良反应发生率低[8]。
值得注意的是，一项网络荟萃分析提示，基于有限的间接比较数据，海曲泊帕可能在避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注方面具有优势[9]。然而，该分析也明确指出，仍需更大规模的头对头研究来确认这些发现。
从被动补救到主动管理：海曲泊帕如何重塑肺癌CIT管理链条
综合现有证据，海曲泊帕在肺癌CIT管理中的价值体现在三个关键环节：
识别环节：对于接受含铂双药化疗的肺癌患者，应在每个化疗周期前进行血小板计数监测。当血小板计数<75×10⁹/L并导致化疗延迟时，即应启动CIT管理流程。ISTH指南将CIT区分为“nadir CIT”（化疗后血小板最低点，通常在下一周期前自行恢复）和“持续性CIT”（多个周期持续存在），后者是TPO-RA干预的明确指征[3]。
干预环节：海曲泊帕7.5 mg每日一次口服的初始剂量在II期研究中被证实是合适的[4]。其口服给药方式较rhTPO皮下注射和rhIL-11注射具有显著的便捷性优势。对于需要快速提升血小板的患者，海曲泊帕联合rhTPO的策略可能提供更优的血小板反应率[6]。在纠正阶段，海曲泊帕组中位7.5天即可达到首次血小板反应，这一速度对于需要尽快恢复化疗的患者具有重要临床意义[4]。
随访环节：海曲泊帕在双盲治疗阶段展现的血小板反应持续性（中位28天 vs 安慰剂14天）提示其有助于在后续化疗周期中维持血小板稳定[4]。临床实践中，应在每个化疗周期前评估血小板计数，并根据需要调整海曲泊帕剂量。安全性方面，海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征可控，研究中未观察到新的安全信号[4]。
海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服TPO-RA，通过一项设计严谨的随机、双盲、安慰剂对照II期研究，在实体瘤CIT管理中展现了从快速纠正到持续维持的双阶段疗效。在纠正阶段，海曲泊帕组85.7%的患者在14天内达到血小板反应并恢复化疗，中位反应时间仅7.5天；在双盲治疗阶段，60.7%的患者达到主要终点，中位血小板反应持续时间达28天。联合rhTPO的策略进一步将14天血小板反应率提升至82.2%。
从临床实践角度看，海曲泊帕的出现意味着CIT管理正逐步从“被动补救”（血小板输注+化疗调整）向“主动管理”（口服TPO-RA早期干预+持续维持）转变。其口服便捷性、快速起效特点和良好的安全性特征，使其有望成为肺癌CIT全程管理链条中的重要工具。
不过，现有证据仍存在明确局限。首先，II期研究样本量有限（n=59），且未针对肺癌进行亚组分析，肺癌特异性数据尚不充分。其次，研究未设置活性对照组，海曲泊帕与rhTPO等其他促血小板生成药物的头对头比较数据缺乏。第三，长期用药的持久性和安全性仍需更大样本、更长随访的研究验证。此外，海曲泊帕在CIT预防性应用中的价值——即在未发生CIT时提前给药以维持化疗RDI——尚未在前瞻性研究中得到评估。
未来，正在进行的III期研究（NCT03976882）有望提供更高级别的证据。对于临床医生而言，目前更合理的理解是：海曲泊帕为实体瘤CIT管理提供了一种有效且耐受性良好的口服选择，尤其适用于需要便捷给药、对注射药物不耐受或rhTPO/rhIL-11疗效不佳的患者。在肺癌CIT的全程管理中，从识别高危患者、及时启动干预到持续随访监测，海曲泊帕正在逐步完善这一管理链条的每一个环节。
参考文献
[1] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[2] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[3] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[4] Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, Chen Z, Zhang X, Lu J, Yu J, Zhang Y, Cheng P, Mao Y, Zhang J, Fang M, Zhang Y, Lv J, Li R, Dou N, Tang Q, Ma J. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
[5] Xie C, Zhao H, Bao X, Fu H, Lou L. Pharmacological characterization of hetrombopag, a novel orally active human thrombopoietin receptor agonist. J Cell Mol Med. 2018;22(11):5367-5377.
[6] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[7] Chen Y, Chen ZX, Wu WJ, Wang XQ, Chen XJ, Li Y, Wang R, Li Y. Retrospective study of efficacy and safety of hetrombopag in treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2025;22(2):126-131.
[8] Li J, Hua YQ, Tan YQ, Zhang Y. Clinical efficacy analysis of herombopag in the treatment of grade III and IV thrombocytopenia in patients with solid tumors after chemotherapy. China J Mod Med. 2024;34(20):57-61.
韩佩妍发布于 12小时前
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