妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）作为一种来源于胎盘滋养细胞的罕见妇科恶性肿瘤，包括绒毛膜癌（绒癌）和胎盘部位滋养细胞肿瘤等亚型。尽管初治低危患者对单药化疗高度敏感且治愈率接近100%，但在临床实践中，仍有约20%的高危患者在接受一线多药联合化疗后会出现耐药或复发。对于这部分经历过多线重度化疗、极度耐药的难治性高危GTN患者，传统“叠强化疗”往往因毒性累积和边际效应递减而难以为继，患者预后极差，临床面临着近乎无药可用的窘境。
近年来，免疫检查点抑制剂的崛起为妇科肿瘤治疗带来了颠覆性变革。由于妊娠滋养细胞具有独特的胚胎来源属性，其表面通常呈现极高的程序性死亡配体1（PD-L1）表达，这为免疫疗法在此领域的探索提供了天然的靶点。由北京协和医院向阳教授团队领衔开展的CAP 01研究，首次探索了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合口服小分子抗血管生成靶向药艾坦（阿帕替尼）在此类重度耐药高危GTN患者中的疗效与安全性。
该研究的长期随访结果不仅打破了既往耐药GTN挽救化疗毒性强、易耐药的死胡同，更开创性地证实了“去化疗”联合模式的临床可行性。本文将围绕CAP 01研究的长期生存、多学科协作手术的价值以及毒副作用管理展开系统解读，以期为广大临床医生提供规范、严谨的学术参考。
作为一项由北京协和医院领衔开展的单臂、开放标签、单中心2期临床研究，CAP 01研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在极高危、多线耐药或复发GTN患者中的有效性与安全性[1]。该研究入组标准极为严苛，目标受试者需为年龄在18至70岁之间，国际妇产科联盟（FIGO）预后评分系统不低于7分（高危范畴），且在此前接受过至少两线及以上不成功的联合多药化疗方案的难治性或复发性GTN女性患者[1]。
在2019年8月7日至2020年3月18日期间，研究共入组了20例重度耐药的极高危患者[1]。入组人群的病理特征极其恶劣，其中有19例（95%）患者确诊为高度侵袭性的绒毛膜癌，仅有1例（5%）为胎盘部位滋养细胞肿瘤，所有患者入组时的ECOG PS评分为0-2分[1]。受试者接受了以4周为一个周期的方案治疗：静脉注射卡瑞利珠单抗（200 mg，每2周给药一次）联合口服小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼（250 mg，每日一次），直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应[1]。
研究的主要终点是通过血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）浓度评估的客观缓解率（ORR），次要终点则包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性[1]。在疗效分析中，全分析集（FAS）囊括了全部20例接受了至少一剂治疗的患者。截至2021年5月15日，中位随访时间长达18.5个月[1]。
数据显示，“双艾”联合挽救治疗展现出了极为耀眼的抗肿瘤活性：全群的客观缓解率（ORR）达到55%（95% CI: 32%-77%），其中有10例（50%；95% CI: 27%-73%）患者实现了完全缓解（CR）[1]。更难能可贵的是，这种“去化疗”的联合方案带来了十分持久的临床缓解。虽然随访期间共有9例患者在研究治疗中发生疾病进展，但中位无进展生存期（PFS）达到了9.5个月（95% CI: 无法达到-无法达到）[1]，显示出该挽救方案强大的疾病控制深度（个体患者的治疗应答及随访病程图，详见Fig 2）。
在长期生存获益方面，CAP 01研究为这群多线耐药的极高危患者筑起了极其坚实的屏障。截至随访截止日期，中位OS尚未达到（95% CI: 无法达到-无法达到），因死亡事件极少（仅发生2例），整体生存数据尚未成熟[1]。事后分析显示，患者的6个月OS率为100%（95% CI: 100%-100%），12个月OS率亦高达90%（95% CI: 66%-97%）[1]。
在这项前瞻性探索中，多学科协作和外科手术的精准介入扮演了至关重要的角色。在入组的20例患者中，有11例（55%）在治疗期间或之后接受了外科手术切除，其中包括5例肺部转移瘤切除术（占手术患者的45%）、3例全子宫切除术（27%）、2例卵巢切除术（18%）和1例肝脏转移瘤切除术（9%）[1]。令人振奋的是，在通过“双艾”方案获得完全缓解（CR）并接受手术的5例患者中，切除标本的术后病理学检查结果均证实无活性肿瘤细胞残留[1]。这一结果不仅有力验证了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼强大的局部病灶清除深度，更表明“靶免联合+局部手术”的综合治疗模式是提升耐药GTN长期生存的黄金通路。
安全性是评估全新挽救治疗方案能否在临床推广的关键标尺。在本研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼表现出了令人欣慰的整体耐受性，整组患者未报告任何4级或5级治疗相关不良事件（TRAEs），其安全性表现显著优于既往高危GTN重度联合挽救化疗方案[1]。
最常见的3级治疗相关不良事件为高血压（5例，25%）、皮疹（4例，20%）、中性粒细胞减少（2例，10%）、白细胞减少（2例，10%）以及AST升高（2例，10%）[1]。全群仅报告了1例治疗相关的严重不良事件，为AST升高至正常值上限的19倍[1]。在免疫相关不良事件（irAEs）方面，有10例（50%）患者发生，其中有5例出现皮疹，5例出现反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）[1]。发生3级免疫相关不良事件的仅有5例（25%），分别为3例皮疹和2例中性粒细胞减少[1]。上述3例3级皮疹患者在接受激素治疗后均顺利缓解并恢复治疗，3级中性粒细胞减少也通过应用G-CSF迅速逆转，毒副作用整体临床可控[1]。
妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）对免疫疗法表现出的超乎寻常的敏感性，与其独特的胎盘滋养细胞来源密不可分。胎盘在妊娠期间承担着建立母胎免疫耐受的天然职责，而在恶变后，滋养细胞往往过度继承并放大了这一免疫逃逸特征。多项分子病理学研究证实，在妊娠滋养细胞肿瘤患者的切除标本中，PD-L1的强阳性表达几乎呈现“全覆盖”状态，尤其在绒毛膜癌中其表达率甚至高达90%以上，这为PD-1/PD-L1抑制剂的应用奠定了坚实的生物学基础[2]。
在临床实践中，以抗PD-1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂已逐步改变了耐药/复发GTN的临床治疗范式。根据国际多项回顾性及早期临床探索，诸如帕博利珠单抗（pembrolizumab）、阿维鲁单抗（avelumab）等免疫单药在单药耐药或多药耐药GTN中均取得了令人瞩目的临床应答，被公认为抗癌治疗中的新里程碑[3]。然而，面对高度难治、伴有广泛转移或巨块型病灶的极高危患者，单药免疫往往难以达到彻底、持久的清除效果。
为了突破这一疗效瓶颈，将免疫治疗与抗血管生成靶向药物联合成为当前最具前景的策略。阿帕替尼作为一种高选择性血管 endothelial 因子受体2（VEGFR-2）阻断剂，不仅能够通过直接切断肿瘤血供来抑制其生长，更重要的是，它能通过调控肿瘤微环境产生与免疫检查点抑制剂的协同效应[4]。研究表明，抗VEGFR-2疗法可减少骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）在肿瘤区域的浸润，从而重塑被抑制的免疫微环境，提高T细胞的抗肿瘤活性[4]。CAP 01研究采用的“双艾”无化疗方案正是基于此协同机制，通过靶向与免疫的双重夹击，最终在临床上转化为极高的完全缓解率与优异的长期生存结局，为未来更广泛的联合治疗模式指明了方向。
由北京协和医院向阳教授团队领衔开展的CAP 01研究，其里程碑式的意义不仅在于为临床提供了一个极具说服力的生存获益数据，更在于它在学术界倡导并证实了高危耐药妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）实施“无化疗挽救治疗”的可行性。在过去，多线化疗失败的难治性GTN患者往往陷入“耐药-更强化疗-严重毒性-再次耐药”的恶性循环，而卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案以50%的完全缓解率和极低的重度毒副反应，打破了这一僵局，重塑了挽救治疗的格局。
此外，该研究对临床最直接的启示，是展示了局部精准手术在免疫靶向联合背景下的科学价值。当患者通过“双艾”方案实现hCG水平大幅下降或正常化时，及时对肺部或盆腔残留的耐药纤维包裹灶、无活性坏死体进行外科手术切除，不仅能够彻底清除物理病灶，更能帮助病理医生评估局部病理缓解情况。CAP 01研究中5例完全缓解患者术后无活性肿瘤细胞的病理结果，为这一综合诊疗路径提供了坚实的一线证据。
当然，作为一个样本量为20例的单中心2期单臂研究，CAP 01研究依然存在一定的局限性，其结论仍需未来更大规模、多中心的前瞻性随机对照试验予以进一步夯实。此外，如何在基线阶段精准筛选出那些能够从“双艾”方案中获益的患者，如何确立生物标志物（如hCG下降梯度、PD-L1表达丰度或动态分子病理等）进行个体化预测，是未来亟待解答的核心学术问题。
展望未来，我们有理由相信，这一高效且低毒的靶免联合方案不应仅局限于后线的挽救治疗。随着临床探索的不断深入，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，或免疫联合传统一线化疗的关口前移策略，将有望在初治高危、极高危GTN患者中开展应用。这不仅能进一步缩短患者的化疗疗程、降低累积细胞毒性，更有望最大程度地保护年轻女性的卵巢功能与未来生育能力，在保障长期生存的前提下，实现患者生命尊严与生活质量的双重跨越。
参考文献
[1] Cheng H, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with high-risk chemorefractory or relapsed gestational trophoblastic neoplasia (CAP 01): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1591-1599.
[2] Zong L, et al. PD-L1, B7-H3 and VISTA are highly expressed in gestational trophoblastic neoplasia. Histopathology. 2019;75(3):421-430.
[3] Baas IO, et al. Immunotherapy for Gestational Trophoblastic Neoplasia: A New Paradigm. Gynecol Obstet Invest. 2024;89(3):230-238.
[4] Zeng J, et al. Immunotherapy in gestational trophoblastic neoplasia: advances and future directions. Front Immunol. 2025;16:1544585.
刘宁发布于 12小时前
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