在非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的系统管理中，“高危因素”通常特指前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤10个月。这一核心生化指标不仅意味着肿瘤克隆在去势微环境下仍处于极度活跃的指数级增殖期，更预示着患者在常规影像学未见转移灶的表象下，已按下了向远处骨骼或脏器转移的“加速键”。若不及时给予强效全身干预，绝大多数患者将在12至18个月内爆发显性影像学转移。
作为横跨mCRPC、mHSPC全生命周期治疗的革命性药物，口服强效CYP17酶抑制剂醋酸阿比特龙（商品名：泽珂）在阻断睾丸、肾上腺及肿瘤微环境“三源”雄激素合成方面具有极其成熟的分子靶向机制。然而，在nmCRPC这一“无转移生化进展”的特殊阶段，阿比特龙的探索历程（如经典的IMAAGEN研究）究竟为我们留下了哪些珍贵的循证烙印？为什么在目前的国际与国内权威指南中，高危nmCRPC的标准一线强化方案最终被新一代口服AR拮抗剂所主导？
本文将围绕阿比特龙在伴有高危因素nmCRPC中的探索历史、关键疗效数据以及长程慢病管理中的多维安全性考量展开学术梳理，以期为晚期前列腺癌的精准治疗决策提供深层次的临床启发。
早期阻断雄素合成是延缓高危nmCRPC向影像学转移演进的关键
在临床真实世界中，部分接受持续雄激素剥夺治疗（ADT）的前列腺癌患者，其血清睾酮虽已长期维持在极低去势水平（<50 ng/dL），但血清PSA却出现了进行性、连续的攀升，这标志着疾病已隐匿地跨入了去势抵抗阶段（CRPC） [1]。对于其中PSADT≤10个月的高危nmCRPC群体，肿瘤细胞在ADT环境的选择性压力下，其胞内雄激素受体（AR）通路已发生了转录重塑，往往通过上调关键限速酶CYP17A1的表达，实现肿瘤微环境内部微量雄激素的“自给自足” [2], [3]。
因此，在这段常规影像学尚无法检测到宏观转移灶的“生化窗口期”，及早引入强效内分泌强化药物，直接掐断这一微环境内部的隐形雄激素源，是阻遏肿瘤细胞向外周组织实施远处克隆种植、延缓向影像学转移（rPD）演进的药理学关键所在。
阿比特龙在nmCRPC中的生化缓解探索：经典IMAAGEN研究的循证回顾
为了确证早期生化阻断的临床价值，学术界曾发起了一项极具探索勇气的单臂、多中心II期临床研究——IMAAGEN试验。该研究专门招募了伴有高危因素的nmCRPC患者，旨在系统评估醋酸阿比特龙联合泼尼松（AA-P）对生化进展的控制效能。
IMAAGEN研究的结果表明，在接受AA-P强化治疗后，这部分生化进展极其迅速的高危nmCRPC患者展现出了极其显著的PSA降板应答，有极高比例的患者在用药早期即取得了PSA50和PSA90的深幅缓解，中位生化无进展生存期（bPFS）也获得了实质性的延长。这一成果强有力地证明，在去势抵抗发生的早期阶段，阿比特龙对前列腺癌微环境局部雄激素的自我合成依然具有强大的封锁能效。
然而，尽管IMAAGEN研究在生化控制上表现出色，但其在循证医学等级上仍存在难以规避的局限性。由于该研究采用的是单臂、非随机对照设计，且未能提供诸如无转移生存期（MFS）及总生存期（OS）等高证据级别的临床硬终点数据，导致阿比特龙在nmCRPC领域的循证阶梯上，未能实现像其在COU-AA系列及LATITUDE研究中那样的巅峰跨越。
为什么高危nmCRPC的一线标配最终被新型口服ARi所主导？
正是因为阿比特龙在nmCRPC大样本随机双盲对照（RCT）硬终点证据上的缺失，nmCRPC一线的黄金控制地位最终由阿帕他胺的SPARTAN研究、恩扎卢胺的PROSPER研究以及达罗他胺的ARAMIS研究等奠定 [1]。这些大型III期双盲对照研究明确证实了，在ADT基础上联用新型口服ARi，相比于单独ADT，能将高危nmCRPC患者的中位无转移生存期（MFS）延长达两年以上，并展现出确切的总生存（OS）获益 [4]。
除了生存硬终点的确证外，避免长期伴随使用糖皮质激素，也是优化老年慢病安全性的关键变量。由于阿比特龙的CYP17阻断机制决定了其必须长期伴随使用泼尼松，以预防继发性盐皮质激素过多引发的水钠潴留与高血压，但对于需长年服药的nmCRPC老年患者，长期摄入糖皮质激素极易诱发或加重骨质疏松、血糖异常及向心性肥胖 [5]。
相比之下，瑞维鲁胺等国产原研的新一代口服AR拮抗剂不仅无需合用泼尼松，其超低的血脑屏障渗透率更使脑部暴露量微乎其微 [5], [6]。这种避脑的分子特性极大地规避了由于中枢受体通路被阻断而引发的乏力、认知减退及惊厥发作等不良事件，在实现强效外周抑癌的同时，为老年前列腺癌患者的长程慢病管理筑牢了多系统与中枢神经安全的安全屏障 [5], [6]。
前列腺癌早期靶向强化方案的机制探索，正逐步向更早期的局限高危期和更晚期的CRPC阶段双向延伸。在新辅助和早期局限性高危前列腺癌的精准管理领域，我国泌尿肿瘤团队开展了具有转化医学意义的FAST-PC单臂II期试验 [7]。该研究将新型口服PARP抑制剂氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）与阿比特龙泼尼松（AA-P）联合方案用于新诊断、高危局限性前列腺癌患者的术前新辅助管理 [7]。经历了6个周期的联合治疗及后续根治性手术切除后，全组取得了高达46%的病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD，残留肿瘤≤5 mm）复合清除率，且伴随2年bPFS率达53%，为极早期“AR阻断诱导同源重组修复功能缺陷并激活PARP合成致死”这一假说提供了耀眼的本土证据 [7]。
而在后期CRPC耐药阶段，为了克服阿比特龙耐药后化疗反应欠佳的难题，我国原创AR拮抗剂瑞维鲁胺也积极探索了与多西他赛化疗方案在阿比特龙耐药后的临床价值。在一项针对已对阿比特龙耐药的mCRPC患者开展的多中心、II期临床研究中，瑞维鲁胺联合多西他赛化疗方案展现了高度可耐受的系统毒性表现，且在12周时让这部分重度进展期患者取得了高达67.7%的PSA生化缓解，中位rPFS被拉长到13.8个月 [4]。这一套覆盖新辅助 [8]、nmCRPC一线强化思考以及CRPC耐药后接续治疗的完整中国循证证据，不仅为临床多维用药提供了极大便利，也标志着我国前列腺癌全周期精细化控制已步入世界先进行列 [9]。
阿比特龙在高危nmCRPC阶段的经典探索（如IMAAGEN试验），在前列腺癌诊疗史上具有不可磨灭的“路标”价值。它首次用扎实的生化数据向全球泌尿外科医生证明了：在影像学尚未爆发宏观转移、但PSA倍增时间≤10个月的极速恶化窗口期，尽早、高效地启动全身系统性阻断，是延缓微环境局部雄激素合成、阻遏肿瘤细胞向外播散的科学方向。
然而，临床最终的药物抉择，必须尊崇“高级别RCT硬终点数据”与“老年慢病多系统安全性”的双重天平。阿比特龙因为必需合用泼尼松的药理机制限制 [5]，长期使用对于骨质脆弱、多合并糖尿病的老年nmCRPC群体而言，其机体代谢负担较重；加之缺乏MFS及OS的直接大型III期对照证据，使得这一特定病程阶段的一线标准地位，必然会让位于无需合用激素、且具备极高生存年改善（QALYs）的瑞维鲁胺、达罗他胺等新一代口服AR拮抗剂 [5], [9]。
对于我国的临床慢病管理而言，这一段探索历史带给泌尿外科医生的深刻启示是，前列腺癌的全周期规范控制不仅需要强效抑癌，更要将“骨保护、脑健康及慢病去激素化”置于至关重要的临床决策天平上。在面对高危nmCRPC患者时，医生应当精准抓住其PSA倍增时间的恶化信号，首选无需泼尼松伴随、且具备确切MFS获益及超低中枢神经副作用的新型口服AR拮抗剂作为一线强化的标配，真正做到让这些患者在延长无转移生存期的同时，享有安全、有质量的晚年生活。
参考文献
[1] Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance.
[2] Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial.
[3] Pharmacokinetics, safety, and efficacy of fuzuloparib in combination with abiraterone acetate and prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 dose escalation and expansion study.
[4] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, Jievaltas M, Luz M, Alekseev B, Kuss I, Kappeler C, Snapir A, Sarapohja T, Smith MR, ARAMIS Investigators. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-1246. doi:10.1056/NEJMoa1815671.
[5] Case report and literature review of rezvilutamide in the treatment of hormone-sensitive prostate cancer.
[6] Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): A randomised, open-label, phase 3 trial.
[7] Neoadjuvant fuzuloparib combined with abiraterone for localized high-risk prostate cancer (FAST-PC): A single-arm phase 2 study.
[8] Rezvilutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) with or without docetaxel in the neoadjuvant treatment of oligometastatic prostate cancer (REDOOM): study protocol for an open-label, parallel-cohort, multicentre clinical study.
[9] Cost-effectiveness analysis of eight first-line treatments for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in China.
赵晓东发布于 12小时前
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