前列腺癌是全球男性发病率极高的恶性肿瘤。在我国，由于筛查普及率的差异，初诊即为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的患者比例显著高于欧美国家。这部分患者虽然最初对去势治疗敏感，但几乎不可避免地会在数年内演进至终末期的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。长期以来，传统的单纯雄激素剥夺治疗（ADT）是临床一线标准选择。然而，随着对雄激素受体（AR）轴反馈调节、旁分泌及肾上腺源性雄激素合成通路研究的深入，单纯依靠去势已被证实无法最大化延缓耐药，前列腺癌的一线系统治疗亟需向更早、更强效的“联合强化（Intensification）”策略跨越。
作为高选择性细胞色素 P450 17（CYP17）抑制剂，**醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）**通过精准阻断睾丸、肾上腺及前列腺肿瘤微环境自身的三重雄激素合成源，彻底改写了晚期前列腺癌的治疗格局[1]。其循证医学轨迹，描绘了一幅清晰的“从后线向一线挺进、从单药向多维联合升级”的演进图谱。从最初 COU-AA-301 研究奠定的多西他赛化疗后 mCRPC 后线挽救地位，到 LATITUDE、STAMPEDE 关键性随机对照 III 期研究开启的一线 mHSPC 联合应用，阿比特龙已确立了其作为一线系统强化治疗绝对基石的地位[2][3]。
本文将作为一篇 Mini Review，系统梳理醋酸阿比特龙从后线挽救向一线强化演进的循证路径，并重点探讨其与新型 AR 拮抗剂（如瑞维鲁胺）及表观/DNA 损伤修复通路阻断剂（如 PARP 抑制剂）联合应用的一线前沿图景。
在晚期前列腺癌（特别是高肿瘤负荷的转移性敏感患者）中，尽管传统的 ADT 治疗可以有效降低睾丸来源的雄激素，但肾上腺以及前列腺肿瘤局部微环境内，依然能通过代偿途径合成雄激素，持续活化 AR 通路并驱动癌细胞发生耐药演进[4]。醋酸阿比特龙的作用机制正是靶向这一旁分泌与合成代偿。作为一种口服、强效的 CYP17 抑制剂，其通过不可逆地抑制 17-羟化酶和 17,20-裂解酶活性，彻底切断了机体所有来源（睾丸、肾上腺及肿瘤局部）的雄激素合成，从而阻断了前列腺癌的“燃料供应”[1]。
这一科学的机制阻断，在两项具有划时代意义的随机双盲 III 期临床研究中获得了最硬核的临床证实。在 LATITUDE 临床试验中，针对新诊断的高危 mHSPC 患者，在 ADT 基础上联合阿比特龙加泼尼松治疗，显著降低了 38% 的全因死亡风险（HR=0.62, 95% CI: 0.51-0.75, P<0.001），并使中位放射学无进展生存期（rPFS）由单药去势组的 14.8 个月大幅延长至 33.0 个月[3][5]。紧随其后的 STAMPEDE 试验 M1 队列中，不论患者肿瘤负荷属于高体积（High-volume）还是低体积（Low-volume），阿比特龙联合方案均显现出了高度一致且具有统计学意义的生存获益，彻底将晚期前列腺癌的一线系统管理从“单药去势”时代带入了“靶向强化”的新纪元[2]。
跨越单靶限制开启口服 AR 拮抗剂与阿比特龙的一线联合及序贯图谱
尽管阿比特龙通过彻底清除雄激素为一线治疗带来了突破，但长期治疗下，前列腺癌细胞常通过上调 AR 受体本身的表达、突变或者激活 AR 剪切突变体（如 AR-V7）来重新对极低浓度的激素产生应答，这构成了其耐药的主要旁路。为了攻克这一瓶颈，将彻底切断激素合成的阿比特龙，与能够强效竞争性结合 AR 受体并阻断其入核转录的新型第二代 AR 拮抗剂（如我国首个自主研发的 瑞维鲁胺/Rezvilutamide / SHR3680）进行合理序贯或联合，正在前列腺癌一线及前线阻断中展现出极其宽广的学术前景[6][7]。
瑞维鲁胺（Rezvilutamide）作为新一代口服 AR 拮抗剂，在 CHART 研究中已证实联合 ADT 能显著改善高负荷 mHSPC 患者的影像学无进展生存及总生存[8]。在真实世界多中心研究中，瑞维鲁胺联合 ADT 在高负荷 mHSPC 患者中实现了极其快速且深度的 PSA 缓解（即 PSA 达到检测不到水平的比例高），并显现出相比传统方案更低的肝毒性、代谢紊乱及癫痫发生风险[9][4]。对于在阿比特龙一线治疗后发生耐药的未接受过化疗（chemotherapy-naive）的 mCRPC 患者，研究者们也成功构建了以瑞维鲁胺联合多西他赛、随后进行瑞维鲁胺单药维持治疗的创新挽救策略[7]。该方案在 II 期临床试验（NCT04603833）中达成了 67.7% 的 12 周 PSA 反应率（PSA50），中位 rPFS 达 13.8 个月（95% CI: 8.4-19.2），不仅显现出对前线阿比特龙耐药克隆的强效逆转活性，也极大地拓宽了前列腺癌全路径激素阻断的临床选择[7]。
靶向协同表观与 DNA 修复通路开启一线治疗多维空间
随着前列腺癌分子生物学分型的逐步成熟，阿比特龙的联合蓝图正在向更深层次的“表观重塑”与“DNA 损伤修复（DDR）阻断”领域挺进。前列腺癌中，AR 通路的持续激活与细胞内的 DNA 修复缺陷（如同源重组修复基因突变 HRRm）及转录因子异常激活密切相关。近年研究证实，PARP 抑制剂（如我国高选择性口服 PARP 抑制剂氟唑帕利/Fluzoparib）不仅能直接杀伤携带 BRCA1/2 突变的肿瘤细胞，更能在分子层面上与阿比特龙产生强烈的协同效应：AR 轴阻断可通过下调 DDR 基因的表达而造成表观上的“BRCAness（类似 BRCA 突变效应）”，进而显著上调肿瘤对 PARP 抑制剂的敏感性[10]。
目前，这一“内分泌联合 DNA 修复阻断”的多维探索，已在多阶段前列腺癌临床中全面铺开。在针对局限性高危前列腺癌的新辅助治疗研究（FAST-PC 试验）中，氟唑帕利（艾瑞颐）联合醋酸阿比特龙加泼尼松组成了强效的新辅助方案，取得了高达 46% 的病理完全缓解（pCR）/微小残留病灶（MRD）率，以及 53% 的 2 年生化无进展生存率，充分证实了该联合方案在极早期、前线及未经化疗人群中的高灭活活性[11]。而在更广泛的 mHSPC 一线治疗中，多项大型 III 期临床研究（如 CAPItello-281，评估阿比特龙联合 AKT 抑制剂 capivasertib 治疗 PTEN 缺失患者）也在致力于针对特定表观与分子缺失亚群进行精准一线强化，这昭示着阿比特龙的联合治疗已彻底从“全人群盲用”迈向了基于分子标志物精准引导的“一线多维化”时代[12]。
在转移性前列腺癌的系统强化治疗中，探索如何将“多通路联合阻断”的科学优势，推广至那些伴有特定基因缺失、耐药风险极高的预后不良群体，已成为当今系统管理的研究前沿。PTEN 基因缺失及其导致的 PI3K/AKT/mTOR 通路异常激活，在前列腺癌，尤其是高危 mHSPC 和 mCRPC 患者中具有高发性。数据表明，约有 25%~30% 的转移性前列腺癌伴有 PTEN 缺失，该缺失会赋予癌细胞一种完全不依赖于 AR 信号轴的额外、自主分裂增殖动力[12]。在这一背景下，即便使用最强效的 ARPI（如阿比特龙单药），肿瘤依然能通过 AKT 通路的代偿激活迅速发生耐药复发。
针对这一临床壁垒，最近发表于《Annals of Oncology》上的大型、双盲、多中心随机对照 III 期研究 CAPItello-281（NCT04493853） 给出了最具说服力的确证证据[12]。在该研究中，研究者在大规模筛查的 6003 例患者中鉴定出了 1519 例（约占 25.3%）携带严格 PTEN 缺失的 mHSPC 患者，并将其随机分配至口服 AKT 强效抑制剂 capivasertib 联合醋酸阿比特龙/泼尼松加 ADT 组，或安慰剂联合阿比特龙加 ADT 组[12]。
研究的核心终点——由研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS）达到了里程碑式的阳性突破：与标准阿比特龙一线强化相比，加用 AKT 抑制剂的双通路联合不仅显著延长了 PTEN 缺失高危患者的一线 rPFS（HR 具有极强统计学优效性），且展现出了良好的安全耐受性[12]。这一里程碑式的 III 期确证性临床不仅将阿比特龙的一线联合策略推升到了“分子病理学分型”的新维度，也彻底宣告了前列腺癌一线系统强化治疗正在从单纯的“内分泌重叠”向“激酶与表观网络精准包围”时代跃升。
醋酸阿比特龙从最初作为多西他赛化疗失败后 mCRPC 的后线挽救选择（COU-AA-301），到 LATITUDE 和 STAMPEDE 研究确立其在一线 M1 敏感期前列腺癌中的主导基石地位，其十几年的学术变迁完美契合了肿瘤治疗“关口前移、早期最大化根除”的现代循证演进逻辑[2][3]。这种前移不仅仅是治疗时机的改变，更是通过在早期肿瘤细胞克隆演变和突变库尚未完全爆发时，实施全方位的激素通路绞杀，从而极大地拉长了肿瘤演化至耐药抵抗的轴距。
然而，我们同样必须正视其在一线和长期实践应用中的现实挑战。在真实的医疗环境中，mHSPC 患者大多为高龄、伴有心血管合并症及多重用药背景的复杂群体。阿比特龙由于其 CYP17 抑制机制带来的皮质醇合成减少，不可避免地伴随盐皮质激素过度激活类效应，临床表现为高血压、低钾血症和体液潴留，这要求其必须长期伴随中低剂量糖皮质激素（泼尼松 / 泼尼松龙）给药；此外，阿比特龙的长期使用亦存在潜在的肝毒性及显著的药物间相互作用，在合并心脏缺血或严重脑卒中的高龄患者中存在一定的使用相对禁忌[13][14]。相比之下，以瑞维鲁胺为代表的第二代高选择性口服 AR 拮抗剂，由于无需伴随糖皮质激素使用，且不通过经典 CYP 酶代谢，正在真实世界临床中显现出更为温和的心血管及代谢耐受优势，并展示出在一线强化中与阿比特龙各擅胜场的诊疗生态[4][9]。
展望未来，阿比特龙的科学价值将不再仅仅停留在其作为一个“标准内分泌药”的范畴。前列腺癌一线系统强化的蓝图，正以阿比特龙作为内分泌主干，向两侧开枝散叶。无论是针对 PTEN 缺失亚群通过联合 AKT 抑制剂实现 PI3K 通路的精准拦截（如 CAPItello-281），还是针对携带同源重组修复缺陷的患者联合 PARP 抑制剂氟唑帕利以期达成更强效的基因合成致死，均预示着未来的前列腺癌管理将彻底告别“单药 ADT 或盲目联合”的粗放模式[11][12]。通过分子标志物指引，将最合理的表观调控、DDR 靶向及新型 AR 阻断与阿比特龙这棵“生命之树”进行有机嫁接，将在未来的一线治疗中，为每一位晚期前列腺癌患者定制出真正的、能够跨越十年甚至更长生存周期的长治久安方案。
参考文献
[1] Clayton R, Wu J, Heng DY, et al. A multicentre analysis of abiraterone acetate in Canadian patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Can Urol Assoc J. 2014;8(9-10):E583-90.
[2] Hoyle AP, Ali A, James ND, et al. Abiraterone in "High-" and "Low-risk" Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer. Eur Urol. 2019;76(6):719-728.
[3] López-Campos F, González-San Segundo C, Conde-Moreno AJ, Couñago F. Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: How should it be treated? World J Clin Oncol. 2021;12(2):43-49.
[4] Case report and literature review of rezvilutamide in the treatment of hormone-sensitive prostate cancer. 2024.
[5] Iacovelli R, Ciccarese C, Mosillo C, et al. Comparison Between Prognostic Classifications in De Novo Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer. Target Oncol. 2018;13(5):649-655.
[6] Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance. 2024.
[7] Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16:e70649.
[8] Rezvilutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: CHART trial. 2023.
[9] Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. 2024.
[10] Pharmacokinetics, safety, and efficacy of fuzuloparib in combination with abiraterone acetate and prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 dose escalation and expansion study. 2022.
[11] Neoadjuvant fuzuloparib combined with abiraterone for localized high-risk prostate cancer (FAST-PC): A single-arm phase 2 study.
[12] Fizazi K, Clarke NW, De Santis M, et al. Capivasertib plus abiraterone in PTEN-deficient metastatic hormone-sensitive prostate cancer: CAPItello-281 phase III study. Ann Oncol. 2026;37(1):53-68.
[13] Anton A, Zlatic K, O'Haire S, Tran B. The value of real world evidence and pragmatic trials in advanced prostate cancer- insights from the electronic Prostate Cancer Australian and Asian Database. Front Oncol. 2024;14:1494073.
[14] Fleshner L, Berlin A, Hersey K, et al. Time trends of drug-specific actionable adverse events among patients on androgen receptor antagonists: Implications for remote monitoring. Can Urol Assoc J. 2022;16(3):E146-E149.
周昌东发布于 12小时前
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