免疫检查点抑制剂（ICIs）已深刻改变了实体瘤治疗格局。以PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗为代表的国产免疫药物，在非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞癌（ESCC）、肝细胞癌（HCC）、鼻咽癌（NPC）等多个瘤种中积累了扎实的III期临床证据，并在中国获批多项适应证。随着免疫治疗从临床试验走向广泛的日常实践，如何精准识别与管理免疫相关不良反应（irAE），已成为肿瘤科医生必须掌握的核心能力。
整体而言，卡瑞利珠单抗的安全性框架与其他PD-1抑制剂相似，但其特有的反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）构成了一个需要特别关注的差异化信号。与此同时，不同瘤种、不同联合方案（如联合化疗或抗血管生成药物）所呈现的不良反应谱也存在一定差异，这对跨瘤种的irAE管理提出了更高要求。
本文将基于ESCORT、CameL、CameL-Sq、CARES-310、CAPTAIN-1st等关键III期研究以及多项荟萃分析、真实世界研究和病例报告，系统梳理卡瑞利珠单抗在实体瘤中的安全性特征，重点探讨RCCEP的识别与处理策略，并总结跨瘤种irAE管理的共性原则与差异化考量。
卡瑞利珠单抗的安全性全景：来自关键III期研究的证据
卡瑞利珠单抗的安全性已在多项大型III期随机对照试验中得到系统评估。在食管鳞癌二线治疗的ESCORT研究中，卡瑞利珠单抗组（n=228）与化疗组（n=220）相比，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率显著更低（19% vs 39%），最常见的irAE为RCCEP（79%），但绝大多数为1-2级[1]。在非鳞NSCLC一线CameL研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组（n=205）的≥3级TRAE发生率为69%，与单纯化疗组（n=207）的65%相当，RCCEP发生率为78%（均为1-2级）[2]。在鳞状NSCLC一线CameL-Sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组（n=193）的≥3级TRAE发生率为74%，RCCEP发生率为72%[3]。
在肝细胞癌一线CARES-310研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（rivoceranib）组（n=272）的≥3级TRAE发生率为81%，高于索拉非尼组（n=271）的52%，但该方案未显著损害患者生活质量[4]。在鼻咽癌一线CAPTAIN-1st研究中，卡瑞利珠单抗联合GP方案（n=134）的≥3级TRAE发生率为74%，与安慰剂联合GP方案（n=129）的72%相似[5]。
一项纳入33项RCT、19,012例实体瘤患者的网络荟萃分析显示，卡瑞利珠单抗联合化疗在ICI联合化疗方案中安全性排名中等，其任何级别TRAE和≥3级TRAE的发生率与其他PD-1抑制剂联合化疗方案总体可比[6]。另一项针对头颈部鳞癌的网络荟萃分析则指出，卡瑞利珠单抗联合化疗在R/M HNSCC中的总体安全性排名较为靠前（仅次于Durvalumab+Tremelimumab），但需注意其甲状腺功能减退的发生率相对较高[7]。
RCCEP是卡瑞利珠单抗最具辨识度的irAE，各项研究报告的发生率约为67%-79%[1][2][3]。其典型表现为皮肤或黏膜表面出现的鲜红色、结节状或斑丘疹样血管增生性病变，好发于头面部、颈部、躯干和四肢，通常不累及内脏器官。病理学上，RCCEP的本质为真皮层毛细血管内皮细胞的良性反应性增生，与血管瘤在组织学上有明确区别。
目前，RCCEP的确切发生机制尚未完全阐明。现有研究提示，卡瑞利珠单抗可能通过阻断PD-1通路，导致血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的相对激活，进而促进毛细血管内皮细胞的异常增殖。这一机制假说也解释了为何联合抗血管生成药物（如阿帕替尼）可显著降低RCCEP的发生率和严重程度——在CARES-310研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的RCCEP发生率较卡瑞利珠单抗单药治疗显著降低[4]。
从临床实践角度看，绝大多数RCCEP为1-2级，无需特殊干预，停药后可自行消退。对于影响美观或生活质量（如位于眼睑、口唇等功能部位）的较大结节，可考虑激光治疗、冷冻治疗、手术结扎或切除[8]。值得注意的是，RCCEP的存在可能与更好的抗肿瘤疗效相关，但这一关联尚需前瞻性研究验证。此外，临床医生需警惕将皮肤转移灶误诊为RCCEP——已有病例报告描述了HCC患者在卡瑞利珠单抗治疗期间，鼻翼部皮肤转移被误判为RCCEP的情况[9]。
尽管卡瑞利珠单抗在不同瘤种中的安全性特征总体一致，但联合方案的差异显著影响了不良反应谱的构成。联合化疗时，血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）是主要的≥3级AE来源；联合抗血管生成药物时，高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等VEGFR-TKI相关AE则会叠加出现。这意味着，临床医生在制定irAE管理策略时，必须同时兼顾免疫相关毒性和联合药物的特有毒性。
真实世界数据进一步印证了上述观察。一项纳入336例NSCLC患者的多中心回顾性研究（CTONG2004-ADV）显示，卡瑞利珠单抗的真实世界安全性与临床试验数据高度一致，RCCEP发生率为67.9%，≥3级irAE发生率为8.9%，因AE导致停药的比例为9.8%[10]。该研究还发现，年龄≥65岁、ECOG PS≥2的患者irAE风险并未显著增加，提示卡瑞利珠单抗在老年和体能状态较差患者中仍具有良好的耐受性。
在irAE的早期识别与分级管理方面，目前国内外指南（CSCO、NCCN、ASCO、ESMO）均推荐基于分级的处理策略：1级irAE通常可继续ICIs治疗并给予对症处理；2级irAE需暂停ICIs并启动糖皮质激素治疗（泼尼松0.5-1 mg/kg/d）；3-4级irAE需永久停用ICIs并给予大剂量糖皮质激素（泼尼松1-2 mg/kg/d），必要时联合其他免疫抑制剂。与此相对应，RCCEP作为卡瑞利珠单抗特有的irAE，其管理原则与上述通用策略有所不同——由于RCCEP极少危及生命且与疗效可能正相关，通常不建议仅因RCCEP而中断或终止卡瑞利珠单抗治疗。
综合多项高质量III期RCT和真实世界研究结果，卡瑞利珠单抗在实体瘤免疫治疗中的安全性特征已得到充分验证。其总体irAE谱与其他PD-1抑制剂相似，≥3级irAE发生率可控，因AE导致停药的比例较低。RCCEP作为卡瑞利珠单抗最具特征性的irAE，虽然发生率较高（67%-79%），但绝大多数为1-2级，不影响治疗持续性，且可能提示更好的抗肿瘤免疫应答。
对于临床医生而言，卡瑞利珠单抗相关irAE的跨瘤种管理应把握以下核心要点：第一，RCCEP无需过度干预，但需注意与皮肤转移灶的鉴别诊断，位于功能部位的大结节可考虑局部治疗；第二，联合化疗方案需重点关注血液学毒性，联合抗血管生成药物需关注VEGFR-TKI相关AE的叠加效应；第三，irAE的分级管理应遵循现有指南推荐的通用策略，但RCCEP的管理应独立考量，避免不必要的治疗中断。
当前证据仍存在一定局限性：RCCEP的发生机制尚未完全阐明，其与疗效的关联仍缺乏前瞻性验证；不同瘤种间irAE谱的差异是否与肿瘤微环境、患者基线特征或联合方案有关，尚需进一步探索；卡瑞利珠单抗在特殊人群（如自身免疫性疾病患者、器官移植受者）中的安全性数据仍然有限。未来研究应聚焦于RCCEP的分子机制、irAE预测生物标志物的开发以及基于风险分层的个体化管理策略的建立。
参考文献
[1] Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(6):832-842.
[2] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314.
[3] Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(4):544-557.
[4] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023;402(10408):1133-1146.
[5] Yang Y, Qu S, Li J, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1162-1174.
[6] Mei T, Wang T, Deng Q, Gong Y. The safety of combining immune checkpoint inhibitors and platinum-based chemotherapy for the treatment of solid tumors: A systematic review and network meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1062679.
[7] Wang S, Yan L, Yu J, Lu C. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024;281(7):3385-3395.
[8] Liu Y, Chen T, Zhang C, Pan W. Emerging Treatments for Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation. Indian J Dermatol. 2023;68(1):85-90.
林冠宏发布于 12小时前
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