免疫检查点抑制剂（ICI）现已成为晚期肾细胞癌（RCC）一线治疗的核心手段。无论是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，还是PD-1/PD-L1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的各类组合，均显著延长了患者的生存时间。但与此同时，免疫激活带来的“双刃剑”效应也日益凸显——免疫相关不良事件（irAE）几乎可累及全身任何器官系统。其中，免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）虽然总体发生率不算高，却已成为导致ICI相关死亡的首要原因之一。
真实世界数据提示，CIP的实际发生率可能高于临床试验中的报告水平，这一现象在联合治疗模式下尤为明显[1]。就肾癌而言，采用抗PD-1联合抗CTLA-4等免疫方案时，肺炎风险较单药治疗进一步升高，给日常临床管理带来了不小的挑战[2]。CIP的症状表现缺乏特异性，轻者仅表现为影像学异常，重者可迅速进展为呼吸衰竭，因此早期识别与及时干预对改善患者预后至关重要。
本文将结合现有证据，围绕肾癌免疫联合治疗中CIP的流行病学特征、高危因素、影像学识别要点以及基于严重程度分级的激素治疗策略进行梳理，希望能为临床医生的实际工作提供参考。
免疫联合治疗使肺炎风险叠加，真实世界发生率不容低估
文献报告的CIP总体发生率约为1%~7%，但这一数字在不同治疗方案和瘤种之间差异较大[3]。一项纳入7项研究的系统综述发现，抗PD-1药物引发肺炎的风险高于抗PD-L1药物，纳武利尤单抗的比值比（OR）为4.53，帕博利珠单抗为3.56[3]。值得注意的是，该综述将肾癌明确列为肺炎高风险瘤种之一[3]。
联合用药进一步放大了这种风险。当抗PD-1与抗CTLA-4联用时，CIP的发生率明显高于单药治疗[2]。一项针对黑色素瘤的系统综述显示，联合治疗组（抗CTLA-4+抗PD-1）严重irAE的发生率高达59%，而抗PD-1单药组仅为17%~21%[4]。在肾癌领域，CheckMate 214等关键研究确立了纳武利尤单抗联合伊立替木单抗的疗效优势，但其伴随的肺毒性同样不容忽视。
从临床实践角度看，真实世界中CIP的发生率往往高于随机对照试验（RCT）的数据[5]。这主要是因为RCT严格的入排标准通常会剔除合并间质性肺病或自身免疫性疾病的高风险人群。一项纳入142,703例患者的荟萃分析结果显示，全级别CIP的汇总发生率为16%（95%CI: 14%~18%），≥3级CIP为6%（95%CI: 5%~8%）[6]。这意味着，医生在日常诊疗中遇到CIP的概率，可能远比临床试验数据所反映的更高。
CIP的发生并非完全无迹可寻。多项系统综述和荟萃分析已经识别出一系列危险因素，提前了解这些信息有助于在治疗启动前完成初步的风险分层。
一项纳入35项研究、142,703例患者的荟萃分析明确了以下独立危险因素：年龄较大、男性、吸烟史、既往存在间质性肺异常、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、胸部放疗史、鳞状细胞癌组织学类型（对比腺癌），以及使用PD-1抑制剂（对比PD-L1抑制剂）[6]。对于肾癌患者而言，尽管鳞癌组织学并不适用，但高龄、吸烟史及基础肺部疾病等因素依然需要在治疗前仔细评估。
CIP的发病时间窗相对宽泛。中位发病时间多在ICI启动后2~3个月，但最早可在用药数天后出现，最晚甚至延迟至治疗开始一年以上[7]。这种不确定性要求医生在整个免疫治疗周期内始终保持警惕，不能因治疗已持续较久而放松对呼吸道症状的监测。
临床表现上，CIP的症状谱跨度极大，可从无症状的影像学异常，逐渐发展为干咳、进行性呼吸困难和低氧血症，严重者甚至进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[8]。由于上述表现与感染性肺炎、肿瘤进展、肺栓塞及心源性肺水肿等常见并发症高度重叠，仅凭临床症状进行鉴别诊断往往十分困难。
高分辨率CT是早期诊断的核心工具，影像模式具有提示价值
考虑到CIP临床表现缺乏特异性，影像学检查——特别是高分辨率CT（HRCT）——在早期识别和诊断中具有不可替代的价值。Fleischner学会于2021年发布的立场文件明确指出，药物相关肺炎的CT影像模式应主要依据肺实质异常的分布特征来评估[9]。
CIP在影像上可呈现多种模式，主要包括：机化性肺炎（OP）样模式、非特异性间质性肺炎（NSIP）样模式、过敏性肺炎（HP）样模式、弥漫性肺泡损伤（DAD）/急性间质性肺炎（AIP）样模式，以及细支气管炎样模式[8][9]。其中，OP样模式被认为是CIP最具特征性的表现，典型影像为双肺外周或支气管血管周围分布的斑片状实变与磨玻璃影[8]。
需要留意的是，同一患者可能同时表现出多种影像模式，同一种药物也可能引发不同的影像学改变[9]。因此，影像评估不应机械套用单一模板，而需结合患者的用药史、症状演变及实验室检查结果综合判断。
在鉴别诊断方面，HRCT有助于区分CIP与感染性肺炎、肿瘤淋巴管播散及放射性肺炎等。若影像学难以定性，支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（BAL）可提供补充信息，其主要目的是排除感染和肿瘤浸润[7]。近年来，Krebs von den Lungen-6（KL-6）和表面活性蛋白D（SP-D）等血清生物标志物在CIP辅助诊断中的价值受到关注，但目前尚需更多证据支持其临床应用[5]。
基于严重程度分级的激素治疗是管理核心，但需警惕激素耐药
一旦CIP诊断确立或高度可疑，后续管理策略应严格依据不良事件通用术语标准（CTCAE）的严重程度分级来制定。目前ASCO、NCCN、ESMO、SITC等主要指南的推荐原则基本一致，核心在于糖皮质激素的及时、足量应用。
对于2级（中度）CIP，建议暂停ICI治疗，并以口服泼尼松0.51 mg/kg/d作为起始剂量[10]。若进展为34级（重度至危及生命）CIP，则应永久停用ICI，并立即给予静脉甲泼尼龙12 mg/kg/d；病情危重时可考虑冲击剂量[10]。待激素起效后，需在48周内缓慢减量，减量过快容易诱发肺炎复发。
值得强调的是，约20%~40%的严重irAE对初始激素治疗反应不佳，属于激素难治性或激素抵抗性[10]。法国Gustave Roussy团队基于REISAMIC药物警戒注册研究的数据显示，1187例接受ICI治疗的患者中有48例（4%）因肺炎接受了激素治疗，其中5例（10%）最终表现为激素难治或抵抗[11]。针对此类患者，需及时启动二线免疫抑制治疗，可选药物包括霉酚酸酯、环磷酰胺、英夫利西单抗或静脉免疫球蛋白（IVIG）[10][11]。
此外，ICI再挑战的决策必须格外谨慎。一项纳入789例再挑战病例的荟萃分析提示，再挑战后全级别irAE的汇总发生率为34.2%，高级别irAE为11.7%[12]。尤其是初始irAE即为肺炎的患者，再挑战后的复发风险更需重点关注。因此，既往发生过CIP的患者如需再次使用ICI，应在多学科充分讨论并在严密监测下进行。
免疫联合治疗虽已成为晚期肾癌的标准方案，但CIP作为最严重的irAE之一，始终需要临床医生保持高度警觉。现有证据表明，CIP在接受ICI治疗的肾癌患者中并不少见，真实世界发生率往往高于RCT数据，而联合治疗（特别是抗PD-1联合抗CTLA-4方案）会进一步推高这一风险。
早期识别的关键在于三个环节：治疗前充分评估高危因素（如年龄、吸烟史、基础肺疾病及PD-1抑制剂的使用等），治疗全程密切关注呼吸道症状变化，以及善用HRCT进行影像学筛查。OP样模式虽是CIP最具特征性的影像表现，但多种模式常可共存，需结合临床综合判断。
在治疗层面，基于CTCAE分级的糖皮质激素方案仍是当前的管理基石——2级CIP推荐口服泼尼松0.51 mg/kg/d，34级CIP需静脉使用甲泼尼龙1~2 mg/kg/d并永久停用ICI。对于10%~20%的激素难治或抵抗患者，霉酚酸酯、环磷酰胺等二线免疫抑制剂是重要的挽救手段。
客观来看，目前关于CIP的证据多来源于泛癌种研究或肺癌人群，专门针对肾癌免疫联合治疗的高质量前瞻性数据依然有限。CIP的预测性生物标志物、最佳激素剂量与减量节奏、激素难治性CIP的最优二线选择等问题，均有待后续研究进一步明确。就现阶段而言，较为合理的临床策略是：在免疫联合治疗启动前做好风险分层，治疗期间保持敏锐的临床嗅觉，一旦疑诊CIP便迅速启动激素干预，并依托多学科协作框架实现全程规范化管理。
参考文献
[1] Li S, Geng Z, Hong S, et al. Advances in the mechanisms, imaging characteristics and management strategies for immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis. Front Immunol. 2025;16:1656063.
[2] Cadranel J, Canellas A, Matton L, et al. Pulmonary complications of immune checkpoint inhibitors in patients with nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2019;28(153).
[3] Casal A, Leiro V, Villar L, et al. Pneumonitis induced by immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Expert Rev Respir Med. 2026;20(1):73-80.
[4] Heinzerling L, de Toni EN, Schett G, Hundorfean G, Zimmer L. Checkpoint Inhibitors. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(8):119-126.
[5] Karayama M. Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: From guidelines to the front lines. Respir Investig. 2025;63(5):1002-1011.
[6] Zhou P, Zhao X, Wang G. Risk Factors for Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis in Cancer Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis. Respiration. 2022;101(11):1035-1050.
[7] Pilia MF, Felip E, Espejo D, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Interstitial Lung Disease: A Comprehensive Review of Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Open Respir Arch. 2026;8(2):100578.
[8] Kalisz KR, Ramaiya NH, Laukamp KR, Gupta A. Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis: Patterns and Management. Radiographics. 2019;39(7):1923-1937.
[9] Johkoh T, Lee KS, Nishino M, et al. Chest CT Diagnosis and Clinical Management of Drug-Related Pneumonitis in Patients Receiving Molecular Targeting Agents and Immune Checkpoint Inhibitors: A Position Paper From the Fleischner Society. Chest. 2021;159(3):1107-1125.
[10] Petrelli F, Dottorini L, Rossitto M, et al. Immune-related adverse events from checkpoint inhibitors: An evidence-based management review. Crit Rev Oncol Hematol. 2026;225:105465.
[11] Camard M, Besse B, Cariou PL, et al. Prevalence and outcome of steroid-resistant/refractory pneumonitis induced by immune checkpoint inhibitors. Respir Med Res. 2022;82:100969.
[12] Zhao Q, Zhang J, Xu L, et al. Safety and Efficacy of the Rechallenge of Immune Checkpoint Inhibitors After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer: A Systemic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2021;12:730320.
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