在免疫治疗版图中，前列腺癌始终是一块“难啃的骨头”。不同于黑色素瘤或非小细胞肺癌这类免疫“热肿瘤”，前列腺癌往往表现为低肿瘤突变负荷、T细胞浸润稀疏、PD-L1表达偏低，加之高度免疫抑制性的微环境，使其成为公认的典型“冷肿瘤”[1][2]。这种生物学底色直接限制了免疫检查点抑制剂（ICIs）单药的发挥空间——既往多项研究显示，在未经分子筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，PD-1/PD-L1抑制剂几乎未能带来有临床意义的获益。
不过，新的联合策略正在尝试打破这一僵局。醋酸阿比特龙作为mCRPC的标准治疗药物，除通过抑制CYP17阻断雄激素合成外，还可能重塑局部免疫微环境，为ICIs发挥作用创造条件。KEYNOTE-365正是一项多队列、开放标签的1b/2期研究，旨在探索帕博利珠单抗联合不同方案治疗mCRPC的疗效与安全性。其中，队列D聚焦于帕博利珠单抗联合阿比特龙+泼尼松在化疗初治mCRPC患者中的表现，相关结果已于2025年正式发表于European Urology Oncology[3]。
本文将围绕该研究全文，梳理KEYNOTE-365队列D的设计思路、关键疗效与安全性数据，并探讨这一联合模式在前列腺癌免疫治疗探索中的定位与启示。
前列腺癌之所以呈现免疫“冷”表型，并非单一机制所致，而是多重免疫逃逸通路叠加的结果。现有证据提示，其肿瘤微环境（TME）中细胞毒性CD8+ T细胞浸润明显不足，而调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及髓源性抑制细胞（MDSCs）却大量聚集，共同维系着深度的免疫抑制状态[1]。与此同时，较低的肿瘤突变负荷（TMB）导致新抗原生成有限，难以有效激活适应性免疫应答[2]。
正是这种“冷”背景，解释了此前多种免疫治疗在前列腺癌中接连失利的原因。无论是CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，还是PD-1/PD-L1抑制剂单药，在未经分子选择的mCRPC人群中均未展现出理想的抗肿瘤活性。仅有极少数携带错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）或CDK12双等位基因失活突变的患者可能从ICIs中获益，但这类人群在整体mCRPC中占比极低[2]。
因此，“如何让冷肿瘤变热”自然成为前列腺癌免疫治疗的核心命题。将ICIs与具备潜在免疫调节作用的药物联用，被视为破局的重要方向。阿比特龙作为雄激素受体（AR）通路靶向药物，除了直接抑制雄激素合成外，临床前研究还提示，阻断AR信号通路可能增强T细胞功能、减少免疫抑制性细胞因子释放，从而为ICIs营造更有利的微环境[3]。
KEYNOTE-365队列D：研究设计与入组人群特征
KEYNOTE-365（NCT02861573）是一项多队列、开放标签的1b/2期研究，其中队列D专门评估帕博利珠单抗联合醋酸阿比特龙+泼尼松在化疗初治mCRPC患者中的疗效与安全性[3]。
该队列的入组标准具有清晰的临床指向：患者需经组织学或细胞学确诊为mCRPC，筛选前6个月内出现疾病进展，且既往未接受过化疗（允许在激素敏感阶段使用过多西他赛）。在既往新型内分泌治疗（NHA）方面，研究纳入了两类人群：①未接受过针对mCRPC的NHA治疗者；②曾接受恩扎卢胺治疗mCRPC后进展或不耐受者。这样的设计使研究人群更贴近真实世界中阿比特龙一线治疗的实际情况[3]。
具体治疗方案为：帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次，最多35个周期；同时联合醋酸阿比特龙1000 mg口服每日一次，以及泼尼松5 mg口服每日两次。研究设定了三个主要终点：安全性、前列腺特异性抗原（PSA）缓解率，以及基于RECIST v1.1经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点则包括根据前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）改良RECIST v1.1经BICR评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）[3]。
KEYNOTE-365队列D的数据为“阿比特龙+帕博利珠单抗”这一组合提供了初步但关键的疗效线索。根据已发表的研究全文，该队列纳入了一定数量的化疗初治mCRPC患者，主要疗效分析围绕PSA缓解率和RECIST v1.1评估的ORR展开[3]。
从设计逻辑看，将PSA缓解率列为主要终点之一有其合理性。PSA是反映前列腺癌疾病活动度的敏感血清标志物，PSA下降≥50%已被广泛用作mCRPC临床试验中的疗效替代指标。同时，ORR由BICR进行评估，有助于降低研究者偏倚，提升结果的客观性。
值得注意的是，队列D并未将PD-L1表达、TMB或MSI状态设为入组门槛，这意味着其结果反映的是未经分子筛选的mCRPC人群接受联合治疗的整体表现。这与KEYNOTE-365其他队列（如评估帕博利珠单抗+奥拉帕利的队列A、评估帕博利珠单抗+恩扎卢胺的队列C）的设计思路保持一致，均意在探索联合策略能否在更广泛的mCRPC群体中激发有意义的临床活性[3][4]。
作为三个主要终点之一，安全性在KEYNOTE-365队列D中的地位不言而喻。mCRPC患者以老年人群为主，联合方案的可耐受性往往是决定其能否真正走向临床的关键门槛[3]。
阿比特龙+泼尼松本身的安全性轮廓较为明确，常见不良事件包括高血压、低钾血症、液体潴留等盐皮质激素过量相关反应，以及肝功能异常。在此基础上加入帕博利珠单抗，是否会显著推高免疫相关不良事件（irAEs）的发生率或严重程度，是该研究必须回答的安全问题。
从KEYNOTE-365的整体框架来看，各队列的安全性数据对于评估帕博利珠单抗联合不同骨架药物的风险-获益比具有重要参考价值。例如，队列C（帕博利珠单抗+恩扎卢胺）已显示出联合方案的安全性总体可控[4]。队列D的数据则进一步补充了这一认知，为临床医生在阿比特龙基础上加用ICIs提供了决策依据。
从KEYNOTE-365到KEYNOTE-641：联合策略的验证之路
理解KEYNOTE-365队列D的意义，需要将其置于更大的研究脉络中。本质上，KEYNOTE-365是一项信号探索性研究，其1b/2期的定位决定了它能够为后续确证性III期试验指明方向，但尚不足以直接改变临床实践。
在此背景下，KEYNOTE-641提供了一个重要的参照坐标。这是一项随机、双盲的III期研究，评估帕博利珠单抗+恩扎卢胺对比安慰剂+恩扎卢胺在化疗初治mCRPC中的疗效，以OS和rPFS为双重主要终点，结果已于2025年发表于Annals of Oncology[5]。尽管KEYNOTE-641考察的是帕博利珠单抗联合恩扎卢胺而非阿比特龙，但其结论对于理解PD-1抑制剂联合AR通路抑制剂的整体策略仍具启发意义。
将两者对照来看，一条清晰的研究路径浮现出来：从1b/2期的信号探索走向III期确证，从多队列平行评估聚焦至特定联合方案。这反映出前列腺癌免疫治疗领域正经历从“广泛尝试”向“理性设计”的转变——不再寄望于ICIs单药创造奇迹，而是通过与具有免疫调节潜力的标准治疗药物联合，逐步摸索突破“冷肿瘤”屏障的有效组合[1][3][5]。
KEYNOTE-365队列D是一项探索帕博利珠单抗联合醋酸阿比特龙+泼尼松治疗化疗初治mCRPC的前瞻性临床研究。其核心价值在于，为“免疫检查点抑制剂联合AR通路抑制剂”这一思路提供了初步的疗效信号与安全性参考[3]。
从临床视角看，该研究回应了一个关键疑问：在典型的免疫“冷肿瘤”中，将PD-1抑制剂与具备潜在免疫调节作用的标准药物联用，能否产生超越单药的临床活性？队列D的结果给出了方向性的初步答案。但也应清醒认识到，作为一项1b/2期、单臂、开放标签研究，其证据等级相对有限，尚无法直接回答“帕博利珠单抗+阿比特龙是否优于阿比特龙单药”这一核心问题。
研究的主要局限包括：缺乏随机对照，难以剥离联合治疗的增量获益；样本量有限，亚组分析效力不足；开放标签设计可能引入评估偏倚（尽管ORR和rPFS由BICR评估可在一定程度上予以校正）。此外，研究未预设生物标志物分层分析，无法精准识别最可能获益的患者亚群。
对临床医生而言，目前较为稳妥的理解是：KEYNOTE-365队列D提示，帕博利珠单抗联合阿比特龙在化疗初治mCRPC中具有可接受的安全性和值得继续探索的抗肿瘤活性，但该方案尚未跨过改变临床实践的循证门槛。在缺乏随机III期确证性研究支持的情况下，阿比特龙单药仍是化疗初治mCRPC的标准治疗选择之一。
展望未来，研究方向可能集中在以下几个层面：开展随机对照试验直接比较阿比特龙±帕博利珠单抗的疗效差异；挖掘预测联合治疗反应的生物标志物（如PD-L1表达、TMB、AR-V7状态、免疫基因表达谱等）；以及评估不同联合时序（同步联合与序贯治疗）对疗效和安全性的影响。从更宏观的角度看，前列腺癌免疫治疗的真正突破，或许还需要跳出“PD-1抑制剂+现有标准治疗”的既有框架，向新型免疫靶点和更精准的患者筛选策略延伸[1][2]。
参考文献
[1] Novysedlak R, Guney M, Al Khouri M, et al. The Immune Microenvironment in Prostate Cancer: A Comprehensive Review. Oncology. 2025;103(6):521-545. doi: 10.1159/000541881.
[2] Wang I, Song L, Wang BY, et al. Prostate cancer immunotherapy: a review of recent advancements with novel treatment methods and efficacy. Am J Clin Exp Urol. 2022;10(4):210-233.
[3] Yu EY, Ferrario C, Linch MD, et al. Pembrolizumab plus Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Results from KEYNOTE-365 Cohort D. Eur Urol Oncol. 2025;8(3):641-651. doi: 10.1016/j.euo.2024.05.013.
[4] Yu EY, Berry WR, Gurney H, et al. Pembrolizumab and Enzalutamide in Patients with Abiraterone Acetate-Pretreated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Cohort C of the Phase 1b/2 KEYNOTE-365 Study. Eur Urol Oncol. 2024;7(3):509-518. doi: 10.1016/j.euo.2023.10.008.
[5] Graff JN, Burotto M, Fong PC, et al. Pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide for chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: the randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-641 study. Ann Oncol. 2025;36(8):976-987. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.007.
方睿哲发布于 12小时前
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