在过去的很长一段时间里，晚期无驱动基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）由于缺乏高选择性的靶向药物，其一线治疗长期由含铂双药化疗所统治。然而，单纯化疗的疗效极其局限，患者的5年生存率通常不足10%，如何打破这一长生存困境，成为全球胸部肿瘤领域专家面临的艰巨挑战。随着免疫检查点抑制剂的问世，免疫联合化疗方案以其独特的“拖尾效应”彻底颠覆了晚期NSCLC的治疗版图，不仅显著提升了患者的短期缓解，更让部分患者跨越了“5年生存期”这一象征着临床治愈的重要分水岭。
作为首个证实中国自主研发的PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期无驱动基因非鳞NSCLC能够实现显著生存获益的随机对照III期临床研究，CameL研究的每一次随访更新都广受期待[5]。近期，由上海市肺科医院周彩存教授领衔的CameL研究5年长期生存（OS）随访数据在《Journal for Immunotherapy of Cancer》（JITC）杂志上正式发表[1]。这不仅是首个中国自主研发PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的5年OS随访结果，更为中国乃至亚洲患者的长期生存获益提供了迄今随访时间最长的重磅循证医学证据[1]。
本文将结合该研究最新发表的生存随访论文，系统梳理该方案的一线生存格局，从研究设计、5年长期生存获益、受试完成者长期疗效及整体安全性等多维度进行系统解读，展示一线免疫联合化疗为我国晚期非鳞NSCLC一线生存格局带来的深远改变。
非鳞NSCLC约占所有非小细胞肺癌的近七成。在无EGFR/ALK等常见驱动基因突变的人群中，由于不适用分子靶向药，化疗曾是一线治疗唯一的基石方案。经典的培美曲塞联合卡铂方案虽然在一定程度上能够控制病情，但中位总生存期（mOS）难以突破15个月大关，患者实现5年以上长期生存的机会微乎其微。由于中国肺癌患者在基线特征、遗传背景以及后线治疗的多样性及可及性上与西方人群存在客观差异，临床上迫切需要来自中国本土、大规模、多中心、随机对照临床试验的长期生存随访结果，以指导我们本土患者的精准施治。
在此背景下开展的CameL研究（NCT03134872）是一项在中国52家研究中心进行的随机、开放标签、III期临床试验[5]。该研究共纳入412例未经系统化疗的晚期无驱动基因突变非鳞NSCLC患者，以1:1的比例随机分配至卡瑞利珠单抗方案组[205例，商品名：**艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）**联合培美曲塞和卡铂]或单纯化疗组（207例，仅接受培美曲塞和卡铂）[1]。患者在接受4至6个周期的诱导联合或单用化疗后，进入相应的维持治疗阶段[1]。需要指出的是，该试验设计允许化疗组的患者在疾病进展后跨组接受卡瑞利珠单抗单药治疗（Crossover），这导致单纯化疗组存在极其高比例的跨组治疗[1]。这一符合伦理的人道主义设计一方面极好地保护了受试者，另一方面也极大地“稀释”了对照组的生存劣势，对长期随访中评价免疫组真实的OS净获益提出了更高的统计学要求[1]。
突破三十百分比五年生存屏障证实免疫联合化疗长效获益
总生存期不仅是肿瘤一线临床研究的“金标准”，更是衡量一种治疗方案是否具有临床治愈潜力的硬指标。本次在JITC发表的最新分析显示，中位随访时间已达到惊人的65.2个月（范围为59.7至72.2个月）[1]。在如此漫长而扎实的随访跟踪下，卡瑞利珠单抗联合方案展现了前所未有的长期生存红利[1]。在全分析集（FAS）中，卡瑞利珠单抗联合化疗组在未调整跨组治疗前的OS风险比（HR）达到0.74（95% CI：0.58-0.93；单侧P=0.0043）[1]。这充分表明，即使在对照组存在大量跨组治疗和后线免疫暴露的情况下，一线使用卡瑞利珠单抗依然能够显着降低患者26%的死亡风险[1]。
更能够还原临床真实的统计分析是，研究团队采用两阶段模型对化疗组中高比例的跨组免疫治疗进行了模型校正[1]。校正之后，卡瑞利珠单抗联合化疗组的真实生存获益被彻底释放，其OS风险比（HR）大幅降低至0.62（95% CI：0.49-0.79；单侧P<0.0001），这意味着一线联合方案在真实平行对照下能够使死亡风险降低达38%[1]。在至关重要的生存率指标上，卡瑞利珠单抗联合化疗组的5年OS率高达31.2%（95% CI：24.7%-37.9%），而单纯化疗组的5年OS率仅为19.3%（95% CI：13.9%-25.3%）[1]。一线加入卡瑞利珠单抗进行免疫治疗，直接促成了近三分之一的晚期无驱动基因非鳞NSCLC患者跨越5年长生存生存期，这不仅是对该方案生存获益的盖棺定论，也为一线的治疗选择提供了强有力的信心。
二年长程用药完成者五年生存超过八成凸显长效拖尾效应
免疫治疗有别于传统放化疗的独特临床魅力，正是在于其卓越的“拖尾效应”。这种效应意味着，免疫系统一旦被药物深度并持久地激活，其抗肿瘤记忆在停药后依旧能够持续生效，从而带来源源不断的长效生存获益。在CameL研究的5年随访更新中，研究者对于完成了预设2年（或长于2年）卡瑞利珠单抗治疗的“治疗完成者”（Completers）亚群进行了深入探究[1]。在这部分完成了长程规范化治疗并极大程度从中获益的33例患者中，5年OS率竟然高达84.3%（95% CI：66.4%-93.2%）[1]。
不仅如此，这些完成长程用药的患者在5年随访节点时，依然展现出极高的持续缓解比例（DoR），多数患者在停药后没有出现疾病进展或复发。这一宝贵的研究发现对未来的临床实践具有深刻的现实指导意义。它清晰地启示我们，在晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗中，临床医生应通过精准合理的毒副反应管理和长程患者教育，尽最大可能协助那些有治疗前景的患者跨过治疗前期的瓶颈，让他们平稳地接受2年的足疗程卡瑞利珠单抗维持治疗。一旦患者迈过这一关键的免疫治疗“完成期”，他们将极大概率转换为“超长生存获益者”，这一数据也为困扰临床已久的免疫治疗“何时停药、停药后疗效能否持久维持”提供了基于中国人群的重磅标准参考。
对于晚期恶性肿瘤的一线长程用药而言，随着随访时间的拉长，药物是否会带来不可预知的蓄积性毒性或延迟出现的严重免疫相关不良反应，是考验一款方案能否成为标准治疗的另一大基石。如果长期用药的安全边界不足，往往会导致患者因无法耐受毒性而被迫终止维持治疗。在CameL研究长达近65.2个月的长期观察中，结果没有让人失望，全分析集中未观察到任何新型或非预期的安全信号（New or unexpected safety signals），方案表现出了卓越的长期安全耐受性。
作为卡瑞利珠单抗较为特异的皮肤免疫相关毒性，反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）在早期随访中曾广受讨论。而长期的生存随访再次印证，RCCEP多发生在用药的初始阶段，且病理上多属自限性改变，在停药或经过合理干预后均能实现自愈或显着好转，并不会因数年长程维持用药而在体内产生危害脏器功能的毒性蓄积。其余多见的治疗相关不良反应（TRAE），如血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血等）主要与早期的卡铂及培美曲塞化疗高度相关，在进入单一卡瑞利珠单抗维持阶段后，其发生频次及严重程度均出现断崖式下跌。经历长达5年的终极随访检验，该联合方案展示出了极其稳定的安全性版图，不仅助力患者“活得长”，更为其在长期生存中“活得好”提供了可靠的管理边界。
CameL研究5年生存随访数据的发表，不仅夯实了卡瑞利珠单抗在中国一线非鳞NSCLC人群中的标准地位，同时也为探索晚期肺癌免疫长存活格局提供了前沿视角。如果我们把CameL研究的5年OS数据放入全球晚期非鳞NSCLC一线的权威免疫格局中，其31.2%的5年OS率和跨组校正后0.62的死亡风险HR表现出极其出色的学术对比力[1]。
在全球开展的里程碑式KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗晚期无驱动基因非鳞NSCLC同样展现出了划时代的长效拖尾。在该研究公布的5年长期生存更新中，免疫联合化疗组相比于安慰剂联合化疗组实现了OS的持续跨越，5年OS率达到了19.4%，相比对照组显示了高度一致的“长期生存平台”效应[2]。此外，在全球探索双免疫联合短程化疗的CheckMate 9LA研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗合并2周期化疗在非鳞癌患者中的5年生存率也稳定在19%左右，充分印证了一线免疫治疗通过不同的联合策略都可以极大拓宽患者活过5年生存的概率[3]。
而在真实世界或单药免疫一线治疗PD-L1高表达（TPS ≥50%）的长期观察队列中，患者的5年生存率一般在14.2%至24.8%之间波动[4]。通过横向对照这些经典的全球临床RCT证据与真实世界研究，CameL研究的5年OS随访结果不仅处于国际领先行列，更直接向我们证明了在面对可能基线更复杂、后线可及性更本土化的中国患者时，一线选择卡瑞利珠单抗联合方案能够最大化免疫拖尾获益，为这一细分领域贡献了坚实、漫长而厚重的生存底气。
CameL研究中位随访65.2个月的5年生存数据，其学术意义不在于单纯延长了几个月的生存窗口，而是在于它提供了一条真正出现“平台特征”的、指向临床治愈的长期生存曲线[1]。晚期非鳞NSCLC患者的一线5年OS率突破31%，相当于每三名中国患者中就有一名可以通过这一联合方案顺利迈向5年以上的长期生存，这对原本被称为“不治之症”的晚期无基因突变肺癌来说，具有重谱诊疗理念的巨大冲击力[1]。
然而，面对这一令人鼓舞的数据，我们也应当在未来的临床实践和研究中保持审慎而客观。由于该研究为开放标签设计，后线极高的自主跨组比例对于真实世界中不含免疫方案的原始对照组生存带来了一定的“稀释”偏倚，虽然我们在统计学上运用了两阶段模型对其进行了极其精密的校正，但这也引发了更深层次的临床思考[1]。尤其是，那33例顺利完成2年满疗程治疗、5年生存率飙升至84.3%的“免疫优势完成者”，究竟在治疗前具有怎样的生物学特异性？[1] 这一问题在当前的常规PD-L1表达等传统标志物筛选下并不能得到完美解释。
因此，未来的研究方向不应当再仅仅满足于将免疫维持疗程漫无目的地无限拉长，而是应当通过对CameL研究等长期幸存者队列的多组学深度挖掘，寻找外周血免疫谱系动态演变、微小残留病灶（MRD）监测等多维度的优势生物标志物组合。对于广大胸部肿瘤科医生最直接的启示是，晚期肺癌一线的规范化诊疗已经彻底超越了“被动化疗”的旧时代，通过一线卡瑞利珠单抗联合方案最大化地追求首战告捷，并配合长期维持，将是引领中国无驱动基因非鳞NSCLC走向治愈时代的必然趋势。
参考文献
[1] Zhou C, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: 5-year outcomes of the CameL randomized phase 3 study. J Immunother Cancer. 2024;12(11):e009240.
[2] Garassino MC, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1992-1998.
[3] Reck M, et al. Five-year outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab with 2 cycles of chemotherapy versus 4 cycles of chemotherapy alone in patients with metastatic non-small cell lung cancer in the randomized CheckMate 9LA trial. Eur J Cancer. 2024;211:114296.
[4] Tambo Y, et al. Five-year efficacy and safety of pembrolizumab as first-line treatment in patients with non-small cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score ≥50 %: A multicenter observational study. Lung Cancer. 2025;201:108422.
[5] Zhou C, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314.
郑伟发布于 12小时前
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