化疗是胃肠肿瘤的主要治疗手段之一，虽能有效控制肿瘤进展，却常伴随严重的骨髓抑制，其中最突出的是化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）。中性粒细胞一旦减少，患者免疫力会急剧下降，感染风险随之升高，尤其是发热性中性粒细胞减少症（FN），后者是一种潜在致命的并发症。在FOLFOX、FOLFIRI或FOLFIRINOX等常用于晚期或转移性胃肠肿瘤的高风险方案中，FN的发生率可高达20%以上。患者一旦出现FN，不仅需要紧急住院，还可能导致化疗减量、延期或中断，进而影响整体生存率与生活质量。按美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）等指南的推荐，对于FN风险≥20%的方案，应优先使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防支持治疗。
硫培非格司亭（Mecapegfilgrastim，代号HHPG-19K）是一种长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF），单次注射即可覆盖整个化疗周期，患者依从性和便利性明显提升。其作用机制在于促进骨髓中性粒细胞的增殖、分化与存活，从而有效降低CIN和FN的发生。多项临床证据显示，硫培非格司亭在各类实体瘤中表现良好，在高风险化疗中尤其如此，其低FN发生率也成为关键佐证。真实世界研究进一步显示，在接受S-1/卡培他滨为基础方案或FOLFOXIRI等高风险化疗的胃肠癌患者中，FN发生率低至0.1%，这既降低了感染风险，也保障了化疗的连续性与疗效。本文将围绕硫培非格司亭在胃肠肿瘤高风险化疗中的作用展开，低FN发生率不仅是数字上的优势，更关系到患者的治疗质量。
胃肠肿瘤患者常需要高强度化疗方案，这类方案旨在最大限度地抑制肿瘤生长，但同时也会显著抑制骨髓，导致中性粒细胞计数（ANC）急剧下降。CIN是化疗最常见的血液学毒性之一，在胃肠肿瘤中尤为突出。以结直肠癌患者为例，使用FOLFOX方案的化疗周期中，3/4级CIN发生率可达10%-20%；胰腺癌的FOLFIRINOX方案比例更高，可能超过30%。中性粒细胞减少不仅延长住院时间，也推高了医疗成本。更严重的是，CIN往往进一步演变为FN：当体温超过38.5°C且ANC<1.0×109/L时，感染风险急剧上升，死亡率可达5%-10%。在老年患者或伴有肝肾功能不全者等高风险群体中，FN会让治疗难度进一步放大。
临床实践中，调整化疗剂量虽能缓解CIN，却往往以牺牲疗效为代价。传统短效G-CSF如非格司亭需要每日注射，患者依从性差，也容易遗漏剂量，预防效果因此不够稳定。胃肠肿瘤的化疗方案多为多药联合，毒性累积效应明显，例如奥沙利铂的神经毒性与伊立替康的腹泻，都会进一步削弱患者的耐受力。在这样的背景下，长效G-CSF的出现成为突破口。硫培非格司亭通过聚乙二醇化延长半衰期，一次注射即可维持整个21天周期的保护，免去反复注射的负担。这不仅降低了FN风险，也让医师能够维持标准剂量化疗，从而保障肿瘤控制率。多项指南强调，对于FN风险中高位的胃肠肿瘤患者，预防性使用长效G-CSF是标准实践，但在实际应用中，经济因素和意识不足仍阻碍其普及。
硫培非格司亭是国产创新长效rhG-CSF，通过在非格司亭N端连接19kD聚乙二醇分子实现长效释放。其核心机制是与G-CSF受体结合，激活JAK/STAT信号通路，促进骨髓祖细胞向中性粒细胞分化并抑制凋亡，从而快速恢复ANC水平。与短效G-CSF相比，硫培非格司亭的清除依赖中性粒细胞介导的自调节机制，可避免过度刺激引起的白细胞过度升高。
在胃肠肿瘤高风险化疗中，这一优势尤为明显。单次皮下注射（固定6mg或体重调整100μg/kg）即可覆盖化疗周期，减少患者就诊次数，提高生活质量。同时，其生物利用度高，峰值时间为注射后48小时，正好与化疗后骨髓抑制的高峰同步。临床数据显示，硫培非格司亭可将CIN持续时间缩短至0-1天，明显优于安慰剂的2-3天。这一点在多周期化疗中尤为重要，因为累积毒性会放大风险。总体来看，其机制保证了高效预防，而优势则体现在便利性与经济性上，为胃肠肿瘤患者提供了可靠支持。
在胃肠肿瘤领域，一项真实世界研究为硫培非格司亭提供了直接证据。该研究纳入561名胃肠癌患者，接受S-1/卡培他滨基础方案或FOLFOXIRI/FOLFOX/FOLFIRINOX等高风险化疗，硫培非格司亭由医师酌情使用。结果显示，总FN发生率为0.2%（1/561患者），在1396个化疗周期中仅0.1%（1周期）。这远低于未使用G-CSF的预期20%风险，佐证了其预防效能。该研究覆盖了多线治疗和合并症患者，反映了临床多样性，也强化了硫培非格司亭的普适性。在胃肠肿瘤中，高风险化疗常因肠道毒性加剧感染风险，硫培非格司亭的低FN率可直接降低住院需求，提升疗效。这一证据与NSCLC研究互补，共同证明了其在实体瘤中的价值。
硫培非格司亭作为一种长效PEG-rhG-CSF，已在多项临床研究中展现出良好的预防CIN和FN的能力；在胃肠肿瘤高风险化疗场景下，其低FN发生率更是最有力的临床证据。在III期研究中，安慰剂对照的周期1里，硫培非格司亭将≥3级CIN发生率从50%大幅降低至8.5%（100μg/kg组）和14.6%（固定6mg组），FN发生率更是降至0%，而安慰剂组高达8%。这直接说明，它在铂类联合多西他赛等高骨髓抑制方案下具有较强的预防效能。同时，CIN持续时间缩短至不足1天，ANC恢复中位时间仅2天，远优于对照组。这些数据在后续开放标签阶段与每日短效rhG-CSF相当，还突显了固定6mg剂量的便利性——无需根据体重调整，进一步简化了临床管理。该研究奠定了硫培非格司亭作为长效G-CSF预防支持治疗的重要地位，其作用机制也完全适用于胃肠肿瘤领域，因为后者常采用类似高强度方案，如FOLFOX、FOLFIRI或FOLFIRINOX，这些方案的FN风险历史数据显示可达20%以上，甚至更高。
在胃肠肿瘤高风险化疗中，FN往往会带来紧急住院、抗生素使用、化疗中断或减量，进而影响肿瘤控制和生存期。硫培非格司亭的预防策略把反应性治疗转向主动保护，不仅显著降低感染风险和医疗负担，也维持了化疗的完整强度与剂量密度，有助于改善无进展生存和总生存。展望未来，随着更多真实世界数据和头对头比较研究的积累，硫培非格司亭有望在全球肿瘤支持治疗指南中占据更核心的位置；结合新兴的免疫治疗或靶向治疗，其长效特性还可能进一步扩展应用边界。
参考文献
Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-127.
Mao C, He Y, Xu N, et al. A multicenter, prospective, non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer. Immun Inflamm Dis. 2024;12(8):e1348.
田宏发布于 12小时前
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