在恶性肿瘤的全身化疗过程中，化疗引起的恶心和呕吐（CINV）不仅是最常见、也常常是令患者最为畏惧的毒副反应之一[1]。在消化道恶性肿瘤（如进展期食管癌、胃癌、结直肠癌等）的治疗中，由于患者的消化道黏膜往往已遭受肿瘤病灶的物理侵蚀与功能损伤，一旦实施中高度致吐性化疗（HEC/MEC，如高剂量顺铂、奥沙利铂或含蒽环类方案），CINV的发生风险将呈指数级上升[2]。CINV控制不佳不仅会导致脱水、电解质紊乱和急剧的营养匮乏，更会严重摧毁患者的抗癌信心，导致治疗中断，从而直接拉低化疗的整体有效率[3]。
传统的止吐策略主要依靠5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）、NK-1受体拮抗剂（NK-1 RA）与糖皮质激素地塞米松的“三联”或“四联”联合方案[1][4]。然而，繁琐的多剂、多途径给药程序极易导致临床实践中的指南依从性偏离。2025年春季，发表于国际肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO）的PROFIT研究（NCT02422199）结果[5]，为突破这一临床瓶颈提供了强有力的证据支持。作为我国独立研发、全球首个获批的瑞坦宁（注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼），其凭借“长效固溶、双靶合围”的独特机制，正在重新定义高致吐化疗背景下的CINV预防标准[6]。
复杂多通路诱发CINV，延迟期呕吐成为常规止吐“盲区”
从分子病理学机制来看，CINV的诱发绝非单一神经反射，而是由外周与中枢多条递质通路高度交织、共同驱动的级联反应[7]。在化疗药物注入体内的急性期（24小时内），肠黏膜上的嗜铬细胞受到药物刺激释放5-羟色胺（5-HT），激活外周迷走神经传入纤维的5-HT3受体，从而向脑干呕吐中枢传递信号，引发急性期呕吐[8]。而在化疗后的24至120小时（延迟期），主要由于化疗药物诱导中枢孤束核与最后区（Area postrema）内的神经激肽-1（NK-1）受体与P物质（Substance P）结合，导致极其顽固且难以通过普通止吐药缓解的延迟期呕吐[8]。
在临床常规实践中，许多第一代5-HT3阻断剂（如昂丹司琼）由于体内半衰期短，且无法拦截中枢NK-1通路，极易出现“重急性、轻延迟”的临床盲区[9]。由于延迟期CINV多发生于患者出院回家后，缺乏及时的医疗干预，这导致大批患者在化疗数天内遭受顽固性呕吐折磨，严重者甚至会因为先验性的负面体验，在后续疗程开始前产生“预期性呕吐”[2]。因此，临床迫切需要能同时阻断双重通路、作用时间更长且能一次性静脉输注的极简预防方案。
瑞坦宁（注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼）正是针对上述双重神经递质机制设计的固定剂量复方（FDC）静脉注射制剂[6]。其中，磷罗拉匹坦（Fosrolapitant）作为高水溶性前体药物，在静脉注入后，于体内极快地通过非CYP450酶水解方式，完全转化为主体活性成分罗拉匹坦（Rolapitant）及其长效活性代谢产物M19（在放射性实验中，两者共占据了Fosrolapitant暴露量的95.45%）[8]。在药代动力学（PK）特性上，罗拉匹坦的消除半衰期（t1/2）长达188.2小时[11]，能够提供长达7天以上的中枢NK-1受体超强占位，从根本上歼灭了延迟期呕吐的通路级联[11]。
而在配方中的另一重保障，则是强效第二代5-HT3 RA帕洛诺司琼（Palonosetron）[6]。与第一代5-HT3阻断剂相比，帕洛诺司琼不仅对受体具有极高的亲和力，还能诱导5-HT3受体内化并产生独特的变构配体协同效应，使其对急性期呕吐的拦截稳固且长效[12]。同时，帕洛诺司琼的消除半衰期亦达到51.5小时[11]，远超传统同类药物。瑞坦宁通过将这两种长效成分在分子层面固溶，成功实现了对CINV两大核心通路“不可逆”式的长效、立体精准合围[6]。仅需在化疗前单次输注，即可提供长达168小时不间断的无忧化疗防护。
PROFIT大样本III期RCT重磅证实：疗效等同标准且依从性完胜
发表于《JCO》的PROFIT研究是一项在我国多中心开展的非劣效、随机、活性对照III期临床研究[5]。研究共纳入了750名接受高剂量顺铂基础高度致吐化疗（HEC）的恶性肿瘤患者，以 1:1 的比例随机分配接受瑞坦宁单剂联合地塞米松（HR20013组，373例）或经典的“福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松”三药多步给药方案（对照组，377例）[5]。其主要临床终点为化疗后第1周期整体阶段（0–120小时）的完全反应（CR，定义为无呕吐发生且无需使用任何补救止吐药）率[5]。
研究结果显示，瑞坦宁联合地塞米松组在0–120小时内的整体CR率高达77.7%，对照组为78.2%（两组率差仅为-0.9%；95% CI: -6.7%至5.0%），高度稳健地确立了瑞坦宁止吐方案的非劣效性[5]。更具临床现实意义的是，在化疗后第120至168小时（即常规止吐失效后的超延展阶段），瑞坦宁联合组患者依然维持了极高的无呕吐比例，展示了出色的长效拦截效能[5]。在安全性上，瑞坦宁组的耐受性特征良好，且其在临床实践中彻底精简了护士的配药和推注时间，极大地缩减了由于繁琐配药和输注导致的临床依从性偏离，成为了HEC/MEC化疗患者当之无愧的“止吐优选”[5][13]。
随着CINV病理机制的阐明，全球主流学术组织（如NCCN、ASCO、ESMO等）均已达成高度共识：对于中、高度致吐风险化疗（HEC/MEC，如广泛用于消化道肿瘤的顺铂、奥沙利铂等方案），应在化疗首日即采取“NK-1 RA + 5-HT3 RA + 糖皮质激素”的三联预防，以阻断恶心呕吐发生所需的级联放大效应[14][15]。尽管三联预防能使大多数患者获益，但如何提高止吐方案的依从性，仍是临床亟待跨越的障碍。
国际上此前开发了首个口服的双靶复方制剂NEPA（网罗匹坦帕洛诺司琼胶囊）[7]。该药通过一次口服给药极大简化了临床给药步骤，在多项大规模临床试验中证实能将患者5天内的呕吐控制率提高至80%以上[7]。然而，对于消化道肿瘤（如食管癌、胃硬癌）患者而言，由于常合并严重的吞咽障碍、幽门梗阻或由于肿瘤本身导致的顽固性基础恶心，口服药物的吸收和安全性往往难以保证。而注射用瑞坦宁（注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼）的问世，不仅完美承袭了静脉给药在吞咽困难患者中的应用便利性，更以超长的消除半衰期突破了传统静脉三联方案需要多次、多天给药的限制，一针提供“7天跨度、中枢外周双通路”的长效保护，真正使高风险消化道肿瘤患者实现“无忧化疗”[6][11]。
JCO发表的PROFIT研究，以最高等级的RCT证据，确立了国产瑞坦宁在高度致吐化疗支持治疗领域的核心地位[5][6]。单次静脉输注提供168小时无忧防护，不仅实现了从急性期到延迟期的无缝防吐，更通过极简的给药程序保障了患者对规范化止吐方案的完美依从。
尽管瑞坦宁显示出卓越的抗吐疗效与安全药代特性，但在临床中仍需客观建立精细的机制认知。不同于其他不参与肝药酶调控的NK-1 RA（如不抑制CYP3A4），瑞坦宁的活性代谢产物罗拉匹坦是CYP2D6的强效/中度抑制剂[1]，同时也是转运体 BCRP 与 P-gp 的抑制剂[2]。这意味着，当瑞坦宁与经由 CYP2D6 代谢的化疗辅助药或合并症治疗药物（如某些精神类抗抑郁药、特定止痛药等）合用时，可能会显著延长这些底物药物在体内的暴露时间并增加其毒性[2]。因此，在化疗前的全身用药审查中，临床医生和药师需对患者的合并用药库进行细致评估，避免潜在的药理学毒性叠加。
总体而言，CINV的现代管理正在从“被动补救”向“极简化、长效化、一针化”的预防干预模式快速蝶变。对于广大临床医生而言，瑞坦宁带来的最直接启示在于：在高致吐化疗战役开启的第一时间，应在首个周期化疗开始前30分钟，首选采用瑞坦宁这种能够实现“双靶不可逆合围”的静脉长效武器，在无感、极简的路径下，为患者构筑起坚实无忧的安全防线。
参考文献
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[12] Navari R, et al. NEPA (Netupitant/Palonosetron) for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV) in Patients Receiving Highly or Moderately Emetogenic Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2022.
[13] Celio L, Antonuzzo A. HR20013, a fixed-dose intravenous combination of fosrolapitant and palonosetron, for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting: putting the PROFIT trial into perspective. Ann Palliat Med. 2025;14(6):624-629.
[14] Navari R, et al. Antiemetics for adults for prevention of nausea and vomiting caused by moderately or highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2024.
[15] Navari R, et al. Comparative effectiveness of netupitant-palonosetron plus dexamethasone versus aprepitant-based regimens in mitigating chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cancer. 2023.
杨子长发布于 12小时前
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