胰腺癌预后极差，5年生存率仅约10%。对于一线吉西他滨方案治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者而言，后续治疗手段长期匮乏，临床需求十分迫切。2015年，基于关键性Ⅲ期NAPOLI-1研究结果，纳米脂质体伊立替康（nal-IRI）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）获美国FDA批准，成为首个用于吉西他滨经治mPDAC的二线标准方案，由此改写了这一领域的治疗格局。
伊立替康脂质体通过将药物包裹于脂质体载体内，优化了药代动力学特征——既延长了活性代谢产物SN-38在肿瘤组织中的暴露时间，又降低了全身毒性，从而在疗效与安全性之间实现了更优平衡。近年来，随着NAPOLI-1多项事后分析与真实世界数据陆续公布，加之伊立替康脂质体（II）在国内获批上市，该方案的临床应用定位愈发清晰。
本文将结合NAPOLI-1研究及其延伸分析、真实世界证据，系统梳理伊立替康脂质体联合方案在mPDAC二线治疗中的疗效表现、安全性特征及实践启示，以期为临床决策提供循证参考。
NAPOLI-1：奠定二线标准治疗地位的里程碑研究
NAPOLI-1是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，覆盖14个国家76个中心，专门纳入既往接受过吉西他滨为基础方案治疗后进展的mPDAC患者[1]。研究最初设计为nal-IRI单药（120 mg/m²，每3周一次）对比5-FU/LV的1:1随机分组；后经方案修订，增加nal-IRI联合5-FU/LV组（nal-IRI 80 mg/m² + 5-FU/LV，每2周一次），最终形成三臂随机（1:1:1）设计。主要终点设定为总生存期（OS）。
该研究共随机入组417例患者。结果显示，nal-IRI+5-FU/LV组的中位OS达到6.1个月，较5-FU/LV组的4.2个月显著改善（HR 0.67，95%CI 0.49–0.92，P=0.012）[1]。中位无进展生存期（PFS）同样获益明显，联合组为3.1个月，对照组仅为1.5个月（HR 0.56，95%CI 0.41–0.75，P=0.0001）。值得注意的是，nal-IRI单药组的中位OS为4.9个月，与5-FU/LV组相比差异未达统计学意义（HR 0.99，P=0.94），提示联合用药产生的协同效应是实现生存获益的核心因素。
客观缓解率（ORR）方面，nal-IRI+5-FU/LV组为16%（含1例完全缓解），而5-FU/LV组仅为1%[1]。疾病控制率（DCR）亦呈现类似优势。上述结果提示，该联合方案不仅延长了患者生存期，也带来了具有临床意义的肿瘤退缩。
从ITT到PP人群：足量足疗程治疗的价值被进一步验证
NAPOLI-1的符合方案（PP）人群分析，为日常临床实践提供了重要的补充视角。PP人群定义为前6周内完成≥80%计划治疗且无重大方案违背的患者[2]。在该人群中，nal-IRI+5-FU/LV组（n=66）的中位OS进一步提升至8.9个月（95%CI 6.4–10.5），而5-FU/LV组（n=71）为5.1个月（95%CI 4.0–7.2），未分层HR为0.57（P=0.011）[2]。相较于ITT人群的6.1个月，这一结果提升明显，意味着能够耐受并完成足量治疗的患者可能获得更为突出的生存获益。
与此相对应，非PP人群中nal-IRI+5-FU/LV组的中位OS为4.4个月，对照组为2.8个月（HR 0.64，P=0.0648）[2]。两组数据的鲜明对比凸显了治疗依从性与剂量强度对预后的潜在影响，同时也提醒临床医生，在管理不良反应时应尽量维持治疗的连续性，避免轻易停药。
早期剂量调整不影响长期获益：打消临床顾虑的关键证据
化疗期间因不良反应进行剂量调整十分常见，但此举是否削弱疗效始终是临床关注的焦点。NAPOLI-1的一项事后分析专门对此进行了探讨[3]。在方案第2版入组的93例nal-IRI+5-FU/LV组患者中，53例（57%）在治疗前6周内经历了剂量延迟和/或减量。分析结果表明，经历剂量调整的患者与未调整者在OS和PFS上均未观察到明显差异[3]。
这一发现具有重要的实践指导价值：当患者出现不良反应时，及时进行合理的剂量干预并不会牺牲长期疗效。这也从侧面支持了该方案在真实世界中通过灵活剂量管理实现个体化治疗的可行性。
在NAPOLI-1研究中，nal-IRI+5-FU/LV组最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（27%）、疲劳（14%）、腹泻（13%）和呕吐（11%）[1]。尽管联合组的血液学毒性和消化道反应发生率高于5-FU/LV单药组，但整体处于可控范围，治疗相关死亡发生率较低。
针对老年患者的亚组分析进一步评估了该方案在不同年龄段的表现[4]。在417例随机患者中，≥65岁者占46%（192例），≥70岁者占26%（110例），≥75岁者占10%（43例）。结果显示，老年患者与年轻患者在死亡风险和疾病进展风险方面未见显著差异（<65岁 vs ≥65岁的OS HR为0.88，PFS HR为0.95）[4]。安全性方面，老年人群的不良事件谱与总体人群基本一致，未发现新的安全性信号。这为老年mPDAC患者应用该方案提供了可靠的循证依据。
注册研究的结果能否在日常诊疗中重现，是衡量治疗方案实际价值的重要标尺。一项2025年发表的西班牙多中心回顾性研究纳入了200例接受nal-IRI+5-FU/LV二线或三线治疗的PDAC患者，其中80%为二线用药[5]。结果显示，中位OS为7.2个月，6个月和12个月OS率分别为58.1%和28.9%[5]。这一真实世界数据与NAPOLI-1 ITT人群的6.1个月相当甚至略有提升，可能与真实世界中更为灵活的患者筛选及剂量管理有关。
另一项发表于2020年的系统综述汇总了6项真实世界研究，发现实际临床中的患者群体特征更为复杂，年龄分布在61–68岁之间，且34%–61%的患者接受过≥2线既往治疗[6]。即便如此，nal-IRI+5-FU/LV方案仍展现出与注册研究一致的疗效趋势，安全性同样可管可控。
综合NAPOLI-1研究及其延伸分析、真实世界证据来看，伊立替康脂质体联合5-FU/LV已在吉西他滨经治的mPDAC患者中确立了明确的二线治疗地位。Ⅲ期研究显示，该方案将中位OS从4.2个月提升至6.1个月（HR 0.67），PFS从1.5个月延长至3.1个月（HR 0.56），ORR由1%提高至16%[1]。PP人群分析进一步提示，能够耐受足量治疗的患者中位OS可达8.9个月[2]。
安全性方面，主要不良反应集中于中性粒细胞减少和腹泻，但总体可控。值得关注的是，早期剂量调整并不影响长期生存获益[3]，老年患者同样能从中获益且安全性特征与总体人群一致[4]。真实世界研究则进一步印证了上述结论的可重复性[5][6]。
现有证据的局限在于：NAPOLI-1开展时，FOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇/吉西他滨尚未在全球广泛普及，因此研究人群的一线治疗背景与当前实践存在一定差异。此外，伊立替康脂质体（II）在中国人群中的前瞻性数据尚不充分，其在不同一线治疗背景下的疗效仍需更多真实世界积累。
从临床实践角度出发，对于一线吉西他滨方案治疗后进展的mPDAC患者，nal-IRI+5-FU/LV仍是经过Ⅲ期研究验证的标准二线选择。在实际应用中，应重视治疗依从性与剂量管理，通过合理调整剂量来兼顾疗效与安全，避免因不良反应而过早中断治疗。未来仍需更大样本、更长随访周期的真实世界研究，以及针对不同一线治疗背景的亚组分析，以进一步优化该方案的临床定位。
参考文献
[1] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[2] Chen LT, Siveke JT, Wang-Gillam A, et al. Survival with nal-IRI (liposomal irinotecan) plus 5-fluorouracil and leucovorin versus 5-fluorouracil and leucovorin in per-protocol and non-per-protocol populations of NAPOLI-1: Expanded analysis of a global phase 3 trial. Eur J Cancer. 2018;105:71-78.
[3] Chen LT, Macarulla T, Blanc JF, et al. Early dose reduction/delay and the efficacy of liposomal irinotecan with fluorouracil and leucovorin in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): A post hoc analysis of NAPOLI-1. Pancreatology. 2021;21(1):192-199.
[4] Macarulla T, Blanc JF, Wang-Gillam A, et al. Liposomal irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in older patients with metastatic pancreatic cancer - A subgroup analysis of the pivotal NAPOLI-1 trial. J Geriatr Oncol. 2019;10(3):427-435.
[5] Álvarez-Gallego R, Pazo-Cid R, López de San Vicente B, et al. Real-world effectiveness and safety of second- or third-line pegylated liposomal irinotecan plus 5-fluorouracil and folinic acid in pancreatic ductal adenocarcinoma in Spain. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241309828.
[6] Koeller J, Surinach A, Arikian SR, et al. Comparing real-world evidence among patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treated with liposomal irinotecan. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920944052.
张佑国发布于 12小时前
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