化疗相关性血小板减少（CIT）是消化道肿瘤治疗中常见却易被低估的血液学并发症。以奥沙利铂、吉西他滨等为基础的方案在消化道肿瘤中应用广泛，但CIT发生率可高达50%~64%，常导致化疗延迟、剂量削减甚至方案终止，进而影响患者的相对剂量强度和远期预后。长期以来，CIT的临床管理手段相对有限——血小板输注仅适用于重度血小板减少的紧急情况，而单纯减少化疗剂量又可能牺牲抗肿瘤疗效。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域的探索为临床提供了新的干预选项。海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，已在国内获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），其在CIT领域的II期随机对照研究和多项真实世界研究数据也陆续公布。本文将围绕消化道肿瘤CIT的识别要点、海曲泊帕的作用机制与关键临床证据，系统探讨其在CIT管理中的应用时机与临床价值。
消化道肿瘤是CIT的高发领域，含铂方案尤其值得关注
CIT在实体瘤患者中的总体发生率约为20%~25%，但在消化道肿瘤中这一比例显著更高。2025年发表的一篇系统综述指出，在接受含奥沙利铂方案治疗的消化道肿瘤患者中，CIT发生率可达约50%，含吉西他滨方案则高达64%[1]。其发生机制涉及多个层面，包括化疗药物对巨核细胞祖细胞的直接细胞毒作用、骨髓微环境破坏、TPO调控异常以及免疫介导的血小板破坏等[1]。
在消化道肿瘤的临床实践中，FOLFOX/XELOX（奥沙利铂联合氟尿嘧啶类）方案是结直肠癌辅助化疗和晚期一线治疗的标准方案。值得注意的是，奥沙利铂诱导的血小板减少具有独特的双相特征：急性期可通过免疫机制在用药后数小时内发生，慢性期则源于骨髓抑制的累积效应[1]。这种复杂性意味着，CIT的识别不能仅依赖单次血小板计数，而需要结合化疗周期、药物累积剂量和血小板下降的时间模式进行综合判断。
Kuter在2022年发表的权威综述中强调，当血小板计数低于70×10⁹/L时即构成临床挑战——虽然出血风险在血小板计数低于25×10⁹/L时才显著增加，但70×10⁹/L以下的水平已足以迫使临床医师考虑减量或延迟化疗[2]。而化疗相对剂量强度的降低已被证实与肿瘤缓解率和生存率的下降相关[2]。因此，对于消化道肿瘤患者而言，CIT的管理目标不仅是预防出血，更在于维持化疗的既定剂量强度和周期。
海曲泊帕是一种口服非肽类小分子TPO受体激动剂，通过与巨核细胞表面的TPO受体（c-MPL）跨膜区结合，激活STAT、PI3K/AKT和ERK等下游信号通路，刺激巨核细胞增殖、分化及血小板生成[3]。与第一代TPO-RA艾曲泊帕相比，海曲泊帕在临床前研究中显示出更高的体内效能——在裸鼠空心纤维模型中，口服海曲泊帕促进32D-MPL细胞增殖的效力显著优于艾曲泊帕[3]。
药代动力学研究显示，海曲泊帕在健康受试者中的达峰时间约为8小时，半衰期为11.9~40.1小时（呈剂量依赖性延长），连续给药7天后血药浓度达稳态[4]。从临床实践角度看，海曲泊帕的吸收受食物影响显著——餐后1小时或2小时服药可使峰浓度和药时曲线下面积分别降低56%~75%和44%~61%[5]。因此，临床使用中需强调空腹给药（餐前至少1小时或餐后至少4小时），以确保稳定的药物暴露和升血小板效果。
与注射型TPO-RA（如罗米司亭）或重组人TPO（rhTPO）相比，海曲泊帕的口服剂型为CIT的院外管理和化疗间期维持治疗提供了便利性优势。此外，海曲泊帕与内源性TPO在信号通路上具有叠加效应——临床前研究证实两者可协同促进TPO受体依赖性信号传导和细胞存活[3]，这为海曲泊帕联合rhTPO的治疗策略提供了机制基础。
海曲泊帕在CIT领域最核心的前瞻性证据来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT03222843的CIT队列）[6]。该研究纳入60例因CIT（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂治疗。主要终点为“治疗应答者”比例，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且后续两个周期内无需化疗剂量削减≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值原文报告为阳性结果，P值具有统计学显著性）[6]。这一研究设计的特点在于，其主要终点并非单纯的血小板计数恢复，而是将“能否按时、足量恢复化疗”作为综合判定标准——这更贴近临床实践中CIT管理的核心诉求。
在真实世界层面，多项回顾性研究进一步丰富了海曲泊帕的证据体系。一项纳入73例实体瘤CIT患者（血小板计数<100×10⁹/L）的真实世界研究显示，海曲泊帕治疗14天内的完全缓解率（血小板≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）为79.5%，21天内完全缓解率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95%CI，8.3~9.7天），化疗强度削减发生率为21.9%[7]。
另一项多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗CIT的疗效，共纳入294例实体瘤患者（血小板计数<50×10⁹/L）。结果显示，联合治疗组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，显著高于rhTPO单药组的67.6%（P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95%CI，1.12~3.60）[8]。上述结果提示，联合策略可能为重度CIT患者提供更快速的血小板恢复，这也与海曲泊帕和TPO在信号通路上的叠加效应相一致。
基于现有证据，海曲泊帕在消化道肿瘤CIT中的应用时机可以从以下几个维度进行考量。
第一，启动治疗的阈值。 上述II期研究以血小板计数<75×10⁹/L且已导致化疗延迟作为入组标准[6]，真实世界研究则多采用<100×10⁹/L的阈值[7]。结合Kuter综述中提出的“70×10⁹/L以下即构成临床挑战”的观点[2]，对于消化道肿瘤患者，当血小板计数降至7075×10⁹/L以下且预期下一周期化疗可能因此延迟或减量时，可考虑启动海曲泊帕治疗。这一阈值高于传统的血小板输注指征（<1025×10⁹/L），体现了从“预防出血”到“维持化疗强度”的管理理念转变。
第二，单药还是联合。 对于血小板计数在50~75×10⁹/L的轻中度CIT，海曲泊帕单药（7.5 mg每日一次，空腹口服）可能是合理选择。而对于血小板计数<50×10⁹/L的重度CIT，联合rhTPO的策略显示出更高的应答率（82.2% vs 67.6%）[8]，可优先考虑。
第三，治疗时机的前移。 目前海曲泊帕在CIT中的证据主要集中在“治疗已发生的CIT”（二级预防/治疗场景）。但鉴于消化道肿瘤含铂方案CIT的高发生率和累积性特征，未来探索化疗前或化疗周期中早期启动TPO-RA（一级预防场景）可能具有重要价值。Al-Samkari在2024年的综述中也指出，TPO-RA在CIT中的最佳应用场景可能包括维持化疗剂量强度的一级预防[9]。不过，目前尚缺乏海曲泊帕用于CIT一级预防的前瞻性研究数据，这一方向有待进一步验证。
第四，特殊人群的考量。 对于接受多周期含奥沙利铂方案且已出现CIT趋势（如血小板计数进行性下降）的消化道肿瘤患者，早期识别和干预尤为关键。奥沙利铂诱导的慢性CIT具有累积性，若不及时干预，后续化疗的剂量强度和完成率将受到显著影响[1]。
消化道肿瘤是CIT的高发领域，含奥沙利铂和吉西他滨的方案使患者面临较高的血小板减少风险。当前，CIT的管理目标已从单纯的出血预防扩展至维持化疗剂量强度和周期完整性，这对患者的远期预后具有潜在影响。
海曲泊帕作为口服非肽类TPO-RA，通过激活c-MPL受体及下游信号通路刺激血小板生成，其口服剂型为CIT的院外管理提供了便利。来自II期随机对照研究和多项真实世界研究的数据一致表明，海曲泊帕可有效提升CIT患者的血小板计数、缩短血小板恢复时间，并降低化疗强度削减的发生率。联合rhTPO的策略在重度CIT中显示出更优的应答率，为临床分层治疗提供了依据。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限。首先，海曲泊帕在CIT领域的II期研究样本量有限（n=60），更大规模的III期确证性研究结果尚未公布。其次，目前缺乏海曲泊帕用于CIT一级预防的前瞻性数据，其在化疗周期中最佳启动时机的界定仍需更多研究支持。此外，海曲泊帕在CIT适应症中的长期安全性数据——包括血栓事件风险、骨髓纤维化潜在风险等——尚待更长时间的随访和更大样本的积累。
对于临床医生而言，当前更合理的实践路径是：在消化道肿瘤化疗过程中密切监测血小板计数变化趋势，对于已出现CIT且可能影响后续化疗的患者，可将海曲泊帕作为升血小板治疗的选项之一，并根据血小板下降程度决定单药或联合rhTPO的策略。未来，随着III期研究数据的公布和真实世界证据的积累，海曲泊帕在CIT管理中的定位有望进一步明确。
参考文献
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[8] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102231.
杨爱英发布于 12小时前
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