过去十年间，转移性前列腺癌的系统治疗格局发生了深刻变化。以醋酸阿比特龙为代表的雄激素合成抑制剂联合泼尼松，现已成为转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方案之一。LATITUDE与STAMPEDE两项关键研究均提示，在雄激素剥夺治疗（ADT）基础上加用该方案，可显著延长mHSPC患者的总生存期（OS），使死亡风险降低约37%~38%[1]。
但在日常诊疗中，有两个容易被忽视的细节往往影响着最终疗效：阿比特龙为何必须严格空腹服用？泼尼松的加入究竟是“锦上添花”还是“不可或缺”？要回答这些问题，需要回到阿比特龙独特的药代动力学特征以及CYP17A1抑制后引发的下游内分泌反应中去寻找答案。
本文结合现有药代动力学数据、关键III期临床试验及事后分析结果，对空腹服药与泼尼松联用的药理学基础进行梳理，希望能为临床医生规范使用这一方案提供参考。
醋酸阿比特龙属于生物药剂学分类系统（BCS）IV类药物，具有低溶解性和低渗透性的特点。其口服生物利用度在空腹状态下不足10%，且全身药物暴露量极易受到进食的影响[2]。这一特性并非停留在理论层面，而是有着明确的临床药代动力学证据支持。
一项在中国健康志愿者中开展的药代动力学研究共纳入81名受试者，分为空腹组（n=45）和餐后组（n=36），单次给予250 mg醋酸阿比特龙片剂。结果显示，高脂餐会显著增加阿比特龙及其活性代谢物（Δ4-阿比特龙和3-酮-5α-阿比特龙）的全身暴露量，几何均值比（GMR）及90%置信区间远超生物等效性界值范围[3]。换言之，如果患者随餐或餐后服药，血药浓度可能会飙升至空腹状态的数倍，导致体内暴露量难以预测。
这种“正向食物效应”带来的隐患主要体现在两个方面：其一，暴露量骤增可能推高肝酶升高、高血压、低钾血症等治疗相关不良事件的发生风险；其二，若患者每日饮食状态不一，血药浓度的剧烈波动也可能让疗效变得不稳定。基于此，现行标准方案明确要求醋酸阿比特龙必须在空腹状态下服用，即服药前至少2小时、服药后至少1小时内不得进食[4]。
值得注意的是，Lubberman等开展的一项I期多中心随机交叉研究，曾尝试探索“减量随餐服用”的可行性。该研究在mCRPC患者中比较了标准方案（空腹1000 mg每日一次）与随大陆式早餐服用500 mg的方案。结果显示，随餐500 mg与空腹1000 mg的AUC₀₋₂₄ₕ几何均值比为0.88（90% CI 0.73–1.07），Cₘₐₓ比值为1.03（90% CI 0.79–1.34），提示减半剂量随餐服用或许能达到与标准剂量空腹相近的暴露水平[4]。但该研究同时发现，所有药代参数的患者间变异系数均超过50%，且样本量仅为12例。因此，目前尚不足以将“减量随餐”作为常规推荐，仍需更大规模的确证性研究加以验证。
醋酸阿比特龙的作用机制是不可逆地抑制CYP17A1（17α-羟化酶/C17,20-裂解酶），从而阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织内的雄激素合成。但问题在于，CYP17A1被抑制的同时，皮质醇的合成通路也被切断。这会导致上游前体物质（如孕烯醇酮、孕酮、去氧皮质酮）大量堆积，并因反馈性ACTH升高，驱动盐皮质激素（尤其是去氧皮质酮）过量产生[5]。
上述内分泌连锁反应反映在临床上，便是高血压、低钾血症和液体潴留，即所谓的盐皮质激素过量综合征。这也正是阿比特龙必须与糖皮质激素联用的根本原因。外源性糖皮质激素（泼尼松/泼尼松龙5 mg每日两次或10 mg每日一次）能够通过负反馈机制抑制ACTH分泌，进而遏制盐皮质激素前体的过度堆积，控制这些不良反应。
COU-AA-301研究的事后分析进一步揭示了皮质类固醇在阿比特龙治疗中的复杂角色。分析发现，入组时已在使用皮质类固醇的患者占比为33%，这部分人群的基线疾病特征往往更差（包括更低的睾酮水平）。在多变量分析中，基线使用皮质类固醇被证实是OS的独立不良预后因素[5]。这意味着，临床医生需要特别留意那些在启动阿比特龙治疗前就已长期依赖皮质类固醇的患者，他们可能代表着一个预后较差、需要更密切监测的特殊亚群。
综合上述证据，在临床实践中落实阿比特龙联合泼尼松方案时，有几个关键环节值得重点关注。
第一，空腹服药的依从性管理。 处方时应向患者讲透空腹服药的必要性——这绝非可有可无的建议，而是平衡疗效与安全性的硬性前提。对于作息不规律或容易遗忘的患者，不妨建议将服药时间固定在清晨起床后、早餐前，帮助其建立稳定的用药习惯。
第二，泼尼松的规范使用与监测。 泼尼松的联用剂量（通常为5 mg每日两次）已在关键III期试验中得到充分验证。治疗期间需定期监测血压、血钾及液体潴留体征。若患者合并高血压或心功能不全，启动治疗前应先优化基础疾病的控制。
第三，特殊人群的个体化考量。 COU-AA-302研究的事后分析显示，≥75岁老年患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗同样可获得显著的影像学无进展生存（rPFS）和OS获益（rPFS HR 0.63, 95% CI 0.48–0.83；OS HR 0.71, 95% CI 0.53–0.96），获益幅度与年轻患者相当[6]。不过，老年人群更容易出现泼尼松长期使用带来的骨质疏松、血糖升高等代谢异常，建议定期评估骨密度和糖代谢指标。
第四，新型制剂的探索方向。 近年来，旨在克服阿比特龙食物效应的新型制剂不断涌现，包括自乳化软胶囊、纳米结构脂质载体、口服混悬片等[2][7]。这些研发方向的共同目标，是提高空腹生物利用度、消除进食带来的暴露量波动，从而简化服药流程甚至降低给药剂量。但目前此类制剂大多仍处于I期或临床前阶段，距离真正走向临床还有一段路要走。
醋酸阿比特龙联合泼尼松已成为转移性前列腺癌系统治疗的基石方案之一。本文从药代动力学和内分泌药理学的角度，重新审视了该方案中两个核心操作要求——空腹服药与泼尼松联用——背后的循证依据。
空腹服药的核心目的，在于保证阿比特龙暴露量的可预测性。作为BCS IV类药物，进食会使阿比特龙的全身暴露量成倍增加，这种不可控的波动既增加了安全隐患，也干扰了疗效的稳定性。现有证据支持空腹服用1000 mg每日一次仍是当前最可靠的给药方式；“减量随餐”策略虽在小样本药代研究中展现出一定潜力，但受制于高变异性，暂不宜作为常规推荐。
泼尼松的联用则直接源于CYP17A1抑制后的必然生理反应——盐皮质激素过量综合征。外源性糖皮质激素通过负反馈抑制ACTH驱动的盐皮质激素前体堆积，是维持治疗安全性的机制刚需，而非单纯的辅助手段。此外，基线已在使用皮质类固醇的患者往往提示着更差的预后，需在临床中予以警惕。
落实到具体实践中，临床医生应在治疗初期确保患者充分理解并执行空腹服药要求，规范联用泼尼松，并持续监测血压、血钾及代谢指标，针对老年及合并症患者做好个体化管理。未来，随着新型制剂研发的推进，食物效应这一药代动力学难题有望得到解决；但在那之前，严格遵循现有证据支持的给药规范，依然是保障患者最大化获益的前提。
参考文献
[1] Rodríguez Antolín A, Romero Otero J, Duarte Ojeda J, et al. Maximal androgen deprivation with abiraterone acetate in hormone sensitive prostate cancer. Arch Esp Urol. 2018;71(3):267-275. PMID: 29633947.
[2] Taheri A, Almasri R, Wignall A, et al. Enhancing the pharmacokinetics of abiraterone acetate through lipid-based formulations: addressing solubility and food effect challenges. Drug Deliv Transl Res. 2025;15(11):3770-3782. doi: 10.1007/s13346-024-01755-y.
[3] Hu Y, Wu J, Cheng B, et al. Effect of food and polymorphisms in SLCO2B1, CYP3A4 and UGT1A4 on pharmacokinetics of abiraterone and its metabolites in Chinese volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2024;90(1):247-263. doi: 10.1111/bcp.15883.
[4] Lubberman FJE, Benoist GE, Gerritsen W, et al. A prospective phase I multicentre randomized cross-over pharmacokinetic study to determine the effect of food on abiraterone pharmacokinetics. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(6):1179-1185. doi: 10.1007/s00280-019-03952-w.
[5] Montgomery B, Kheoh T, Molina A, et al. Impact of baseline corticosteroids on survival and steroid androgens in metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis from COU-AA-301. Eur Urol. 2015;67(5):866-73. doi: 10.1016/j.eururo.2014.06.042.
[6] Smith MR, Rathkopf DE, Mulders PF, et al. Efficacy and Safety of Abiraterone Acetate in Elderly (75 Years or Older) Chemotherapy Naïve Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol. 2015;194(5):1277-84. doi: 10.1016/j.juro.2015.07.004.
[7] Jordán T, Basa-Dénes O, Angi R, et al. Dose Finding and Food Effect Studies of a Novel Abiraterone Acetate Formulation for Oral Suspension in Comparison to a Reference Formulation in Healthy Male Subjects. Pharmaceutics. 2021;13(12). doi: 10.3390/pharmaceutics13122171.
刘帅发布于 10小时前
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