中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）涵盖原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）与继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），是一类预后极差的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。血脑屏障的存在使得多数化疗药物难以在颅内达到有效浓度，这始终是制约疗效的关键瓶颈。临床数据显示，PCNSL患者即便接受以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的诱导治疗，仍有约35%60%会在12年内复发；而SCNSL患者的中位总生存期仅约6~7个月[1][2]。
作为一种脂溶性烷化剂，塞替派具备优异的血脑屏障穿透能力，这使其在CNSL治疗中占据了独特地位。从诱导阶段的MATRix方案，到巩固阶段含塞替派预处理联合自体造血干细胞移植（ASCT），再到挽救阶段的TIER方案，塞替派的应用已贯穿疾病管理的全程。本文将结合关键临床研究证据，系统梳理塞替派在CNSL不同治疗阶段中的角色、疗效数据及其实际临床价值。
MATRix方案：塞替派确立在PCNSL一线诱导中的核心地位
IELSG32试验是迄今为止PCNSL领域最具影响力的随机对照研究之一。这项国际多中心随机II期试验共纳入219例HIV阴性、年龄18~70岁的新诊断PCNSL患者，按1:1:1比例随机分配至甲氨蝶呤+阿糖胞苷（A组）、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+利妥昔单抗（B组）或甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+利妥昔单抗（MATRix，C组）进行诱导治疗[3]。
首次随机化结果提示，MATRix组的完全缓解（CR）率显著优于其余两组，血液学毒性虽有所增加但总体可控。经过中位88个月的长期随访，IELSG32的7年数据进一步验证了MATRix方案的持久获益：A、B、C三组的7年总生存（OS）率分别为21%、37%和56%[4]。值得注意的是，接受MATRix诱导并序贯巩固治疗（无论全脑放疗还是ASCT）的患者，7年OS率可达70%[4]。这一结果在PCNSL领域具有里程碑意义，表明含塞替派的四药联合诱导方案能够为适合的患者争取长期生存机会。
从机制层面来看，塞替派在MATRix方案中的加入并非简单的药物叠加。凭借其脂溶性特征，塞替派能够有效穿越血脑屏障，在中枢神经系统实质及脑脊液中达到治疗浓度，并与甲氨蝶呤和阿糖胞苷形成互补，覆盖不同的耐药机制[5]。这种协同作用被认为是MATRix方案优于不含塞替派方案的重要药理学基础。
在PCNSL的巩固治疗阶段，含塞替派的预处理方案联合ASCT已成为适合移植患者的标准选择。IELSG32的第二次随机化将诱导后获得缓解或疾病稳定的患者，随机分配至全脑放疗（WBRT）或卡莫司汀+塞替派（TT-BCNU）预处理ASCT。结果显示两种巩固策略疗效相当，但ASCT在神经认知功能保护方面可能更具优势[6]。
目前临床常用的含塞替派预处理方案主要有三种：塞替派+白消安+环磷酰胺（TBC）、塞替派+卡莫司汀（TT-BCNU）以及塞替派+白消安（TT-Bu）。一项纳入43项研究的系统综述与Meta分析显示，在巩固治疗背景下，ASCT后患者维持完全或部分缓解的比例高达94%，1年、2年、3年和5年的OS率分别为94%、86%、82%和70%，5年进展风险约为24%[7]。而在挽救/复发背景下，85%的患者在ASCT后获得或维持完全或部分缓解[7]。
不同塞替派预处理方案之间的优劣一直是临床关注的焦点。一项针对老年PCNSL患者（≥60岁）的CIBMTR分析表明，与TBC方案相比，TT-BCNU方案的非复发死亡（NRM）风险更低且OS更优，提示TT-BCNU可作为老年PCNSL患者autoHCT的首选预处理方案[8]。另一项韩国II期研究在44例接受TBC/ASCT的CNSL患者中报告，3年PFS和OS率分别为48.0%和67.2%；同时发现常规剂量TBC（9天方案）在亚洲人群中可能与较高的移植相关死亡率（TRM）相关，提示可能需要根据人群特征进行剂量调整[1]。
SCNSL的治疗较PCNSL更为棘手，需要同时兼顾全身性疾病和CNS病灶的控制。MARIETTA试验是SCNSL领域颇具代表性的前瞻性研究之一，采用MATRix-RICE序贯方案桥接ASCT。该研究证实，对于初诊时即存在CNS受累的患者，接受含塞替派的强化免疫化疗桥接ASCT有望获得持久缓解[2]。
在复发/难治PCNSL（rrPCNSL）领域，TIER试验提供了重要的前瞻性证据。这项多中心I/II期研究探索了塞替派联合异环磷酰胺、依托泊苷和利妥昔单抗（TIER方案）用于HD-MTX治疗后复发/难治PCNSL的疗效。I期剂量探索确定塞替派50 mg/m²可安全给药，未观察到剂量限制性毒性。II期阶段27例患者中，总缓解率（ORR）达52%，达到了预设的临床活性阈值。最常见的3~4级毒性为中性粒细胞减少（56%）和血小板减少（39%），中位无进展生存期（PFS）为3个月[5]。
从临床实践角度看，TIER方案良好的安全性特征使其成为rrPCNSL患者桥接ASCT的可行选择。对于获得缓解的患者，后续可序贯含塞替派的预处理ASCT进行巩固，从而形成“塞替派诱导→塞替派预处理巩固”的全程覆盖策略。
尽管塞替派在CNSL治疗中展现出明确的疗效优势，其安全性管理同样不容忽视。含塞替派预处理ASCT后的继发性血小板恢复失败（SFPR）便是需要关注的并发症之一。一项来自日本京都大学医院的报告描述了接受高剂量塞替派+白消安预处理ASCT的CNSL患者中出现SFPR的情况，这些患者最终通过低至中剂量泼尼松龙治疗后恢复了血小板生成[9]。
此外，TBC方案在老年患者（>60岁）中TRM风险升高的问题已在多项研究中得到印证[1][8]。这意味着在实际应用中，塞替派预处理方案的选择与剂量调整应充分结合患者年龄、体能状态及合并症等因素，以实现个体化的治疗决策。
综合现有证据，塞替派凭借独特的血脑屏障穿透能力，已深度融入CNSL的全程管理。在诱导阶段，MATRix方案（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+利妥昔单抗）经IELSG32随机试验证实可带来显著的长期生存获益，7年OS率达56%，联合巩固治疗后更可达70%；在巩固阶段，含塞替派的预处理方案（TBC、TT-BCNU或TT-Bu）联合ASCT已成为适合移植患者的标准策略，5年OS率约70%；在挽救治疗中，TIER方案为rrPCNSL患者提供了52%的ORR及可接受的安全性。
不过，现有证据仍存在一些局限。首先，目前尚无随机对照试验直接比较不同塞替派预处理方案（TBC vs TT-BCNU vs TT-Bu）的优劣，最佳方案的选择仍主要依赖回顾性数据和专家共识。其次，塞替派在亚洲人群中的最佳剂量和方案尚需进一步优化，韩国研究已提示常规剂量TBC可能带来较高的TRM。第三，塞替派在SCNSL中的证据级别相对较低，主要来自单臂II期试验和回顾性分析。
总体而言，塞替派在CNSL治疗中的价值已从诱导、巩固延伸至挽救治疗，形成了较为完整的证据链。但在制定具体方案时，仍需基于患者年龄、体能状态、疾病分期和治疗目标进行个体化决策。未来有待更大样本的前瞻性研究和更长期的随访，以进一步明确塞替派在不同CNSL亚型及各治疗阶段中的最佳应用策略。
参考文献
[1] Kim P, Omuro A. Consolidation Therapy in Primary Central Nervous System Lymphoma. Curr Treat Options Oncol. 2020;21(9):74. doi: 10.1007/s11864-020-00758-4.
[2] Ferreri AJ, Illerhaus G. The role of autologous stem cell transplantation in primary central nervous system lymphoma. Blood. 2016;127(13):1642-9. doi: 10.1182/blood-2015-10-636340.
[3] Ferreri AJ, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol. 2016;3(5):e217-27. doi: 10.1016/S2352-3026(16)00036-3.
[4] Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Long-term efficacy, safety and neurotolerability of MATRix regimen followed by autologous transplant in primary CNS lymphoma: 7-year results of the IELSG32 randomized trial. Leukemia. 2022;36(7):1870-1878. doi: 10.1038/s41375-022-01582-5.
[5] Fox CP, Ali AS, McIlroy G, et al. A phase 1/2 study of thiotepa-based immunochemotherapy in relapsed/refractory primary CNS lymphoma: the TIER trial. Blood Adv. 2021;5(20):4073-4082. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004779.
[6] Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(11):e510-e523. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30174-6.
[7] Alnahhas I, Jawish M, Alsawas M, et al. Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary Central Nervous System Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(3):e129-e141. doi: 10.1016/j.clml.2018.11.018.
[8] Akhtar OS, Arshad S, Lian Q, et al. Comparison of Thiotepa-based Conditioning Regimens for Older Adults with Primary Diffuse Large B-cell Lymphoma of the Central Nervous System Undergoing Autologous Hematopoietic Cell Transplantation. Blood. 2023;142(Supplement 1):357.
陈宇辉发布于 10小时前
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