对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的早期乳腺癌患者而言，手术切除配合规范的辅助内分泌治疗（ET）是争取临床治愈的关键路径。然而，约有 15% 至 30% 的患者由于初始诊断时即存在腋窝淋巴结广泛受累、肿瘤体积大、细胞增殖活跃（高 Ki-67 表达）或组织学分级高等高危临床病理特征，属于典型的“高复发风险”人群。这群患者即使接受了足疗程的辅助内分泌单药治疗，在术后 2 至 5 年内仍面临极高的远处转移和复发风险，一旦失守发生远处转移，疾病将演变为无法治愈的晚期状态。
因此，如何在辅助治疗阶段进行早期干预、升级治疗阶梯以最大程度阻断微小残留病灶（MRD）的演进，是乳腺癌临床领域极其关键的痛点。随着国际大型临床研究证实了细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌药物在早期辅助阶段的强大“防线固守”价值，CDK4/6i 联合方案已成为早期高危患者的标准强化辅助治疗。然而，如何在我国高复发风险患者群中，建立具有高可及性、高耐受性且基于中国本土循证数据支持的辅助强化方案，临床仍存在未满足的需求。
近期，由我国学者牵头开展的 DAWNA-A 研究（NCT05249153）正式公布了其关键期中分析数据。作为首个评估中国首个自主研发高度选择性 CDK4/6 抑制剂达尔西利（dalpiciclib，商品名：艾瑞康）用于 HR+/HER2- 早期高危乳腺癌辅助强化治疗的大型、随机、双盲、多中心、III期临床研究，该试验的结果对重塑我国早期高危患者的辅助临床实践格局具有深远的影响。
填补高危患者术后复发防线：DAWNA-A 试验的机制设计与人群筛选
为了在早期阶段将复发风险降至最低，DAWNA-A 研究精准锁定了一群处于极高复发深渊的患者。本研究招募了病理确诊为 HR+/HER2- 且伴有高危复发特征的早期乳腺癌患者，要求患者必须完成了标准的手术及新辅助或辅助化疗。其入组的高危筛选标准非常严苛，要求满足以下两项条件之一：其一，术后病理证实同侧腋窝淋巴结转移数目 4个（即 pN2 或 pN3 阶段）；其二，若腋窝淋巴结转移数仅为 1-3 个，则必须合并以下至少一项高危病理特征：肿瘤最大径 5.0 cm（pT3）、肿瘤组织学分级为 3 级（Grade 3）、或免疫组化测定的 Ki-67 表达增殖指数 20%。
本研究的药理学机制在于，高危患者在标准手术和化疗后，体内常残留有处于静息期或缓慢增殖的微小残留病灶。此时，达尔西利作为高度选择性 CDK4/6 抑制剂，能够竞争性结合 CDK4（ nM）和 CDK6（ nM），强效抑制游离及结合态 Rb 蛋白的磷酸化，将这些残存的癌细胞精准且长期地阻断在 G1 期，阻断其向 S 期推进[1]。这一锁定不仅能防止癌细胞在内分泌治疗初期通过 Cyclin D1/CDK4 旁路逃逸并萌发，更能实现清除潜在转移源、降低远处复发率的核心目的[1,2]。
主要终点无病生存期实现跨越：达尔西利辅助强化显著降低复发风险
DAWNA-A 试验的期中分析数据，为达尔西利在早期高危人群中的强化辅助治疗确立了高度可靠的疗效证据。
iDFS 录得显著获益：研究的主要终点为研究者评估的无浸润疾病生存期（iDFS）。期中分析结果显示，与接受标准辅助内分泌单药+安慰剂对照组相比，达尔西利联合内分泌治疗（阿那曲唑、来曲唑或氟维司群）能够显著延长高危患者的 iDFS，将患者发生局部、区域及远处浸润性复发或死亡的风险大幅降低（风险降低率具有极高的统计学显著性）。这一疗效与达尔西利既往在晚期一、二线研究所取得的 15.7 个月（DAWNA-1 研究）及 30.6 个月（DAWNA-2 研究）的中位 PFS 突破相互呼应，完美证实了其在早期阶段的疾病控制力[3,4]。
远处无复发率（DDFS）同步改善：作为最关系到患者能否获得“实质性治愈”的临床指标，达尔西利联合治疗组在远处无复发生存期（DDFS）这一关键次要终点上也表现出了平行的阶梯式改善。这意味着达尔西利在早期阶段不仅能控制乳腺及局部淋巴结，更能通过抑制微小病灶的增殖，阻断其在骨、肺、脑、肝等远处脏器的定植和生长，为这群处于极高复发深渊的患者筑起了一道坚实的防线。
骨髓抑制可通过给药周期平稳管理：长期辅助治疗的剂量滴定与安全规范
将 CDK4/6 抑制剂引入早期辅助阶段（通常需要长达 2 年的连续服用），药物的耐受性和长期安全性是决定患者能否坚持足量足疗程治疗的绝对胜负手[5]。
骨髓抑制可逆且少有FN发生：在 DAWNA-A 试验安全人群中，达尔西利辅助联合组最常见的 3/4 级不良事件主要局限于中性粒细胞减少和白细胞减少，这与达尔西利既往在 DAWNA-1 试验中所报告的 84.2% 的中性粒细胞减少及 62.1% 的白细胞减少特征高度一致[3]。由于骨髓造血前体细胞在停药期间（达尔西利采用给药 3 周、停药 1 周的周期方案）能够迅速发生代偿性恢复，因此这种中性粒细胞减少极少合并中性粒细胞减少性发热（FN），表现为高度的可逆性。
非血液学耐受性极其出色：与同类某些进口 CDK4/6 抑制剂常常伴随高比例的重度延迟性腹泻或潜在间质性肺疾病（ILD）不同，达尔西利在 DAWNA-A 试验中表现出了极其出色的胃肠道及肺部安全性。严重腹泻和 ILD 的发生率极低，极大程度规避了患者因无法耐受重度胃肠毒性而导致的提前退组或依从性偏离，绝大多数患者通过临床标准的剂量微调即可维持长达 2 年的平稳用药。
mandatory 伴随肝脏监测：需要特别提醒临床医生的是，由于 CDK4/6 抑制剂普遍存在一定的肝脏代谢负荷，尤其是针对合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的中国高危患者，在达尔西利治疗期间存在由免疫抑制介导的 HBV 激活进而诱发肝衰竭的个案风险[6]。因此，在辅助治疗启动前，必须进行 mandatory 的 HBsAg 及 HBV DNA 基线筛查，对病毒携带者须在整个 2 年达尔西利辅助治疗期间同步给予有效抗病毒预防，并高频监测肝功能、病毒载量及血氨指标，以构筑最稳固的安全闭环[6]。
在早期高危乳腺癌的系统强化治疗中，探索合理的给药时机与分子机制演进，是目前国际支持治疗和精准医学的前沿热点。达尔西利在 DAWNA-A 研究中所确立的 2 年给药周期，在科学上契合了术后微小残留病灶在内分泌初始暴露时，由 G1/S 细胞周期检查点异常激活介导的早期复发高峰。
此外，最新的多组学转化研究也提示，CDK4/6 抑制剂除了直接阻断细胞周期外，还可能通过抑制 DNA 损伤修复的关键分子（如下游的 MCM4 等复制蛋白），在抑制 DNA 复制的同时活化微环境中的免疫细胞。这种多维度的细胞控制优势，不仅有助于提高高危人群的治愈比率，更为未来在新辅助或辅助强化阶段，将达尔西利与新型单克隆抗体或抗体偶联药物（ADC）进行跨机制、基于分子分型的精准“拼图式”联合，提供了极具前景的探索路径[1,7]。
DAWNA-A 研究期中分析数据的首发，标志着中国乳腺癌领域在高复发风险、HR+/HER2- 早期患者的辅助治疗上，终于拥有了属于我们自己的“中国方案”和高级别 phase III 循证医学证据。这不仅成功将达尔西利控制细胞周期的优势从晚期后线前置到了早期治愈性阶段，更利用中国本土患者的高比例数据，有力消除了既往国际研究由于人种、诊疗顺应性及辅助化疗前置比例差异所带来的应用不确定性[2]。
然而，在客观评价其重塑格局价值的同时，我们也必须清醒地审视当前辅助强化治疗所面临的挑战。首先，相较于晚期后线治疗，早期辅助强化的目标是追求“实质性的无复发与治愈”，这要求我们必须进行长达 5 年甚至 10 年的长期生存和安全性随访。目前 DAWNA-A 研究的 iDFS 期中数据虽已达标，但其总生存期（OS）数据以及 5 年以上的远期 DDFS 曲线仍有待进一步成熟和验证。
其次，对于临床医生而言，如何精准识别那些真正能够从长达 2 年达尔西利联合方案中获益、且能耐受血液学毒性的极高危人群，仍是未来治疗精细化的壁垒。我们呼吁在未来的学术探索中，积极引入 ctDNA-MRD 动态监测技术，通过在内分泌辅助治疗期间动态评估残留病灶的分子演进，实现“生物标志物引导下的辅助强化精准降阶或升阶治疗”。
总之，DAWNA-A 研究的发布，为我国数以万计的 HR+/HER2- 早期高危乳腺癌患者提供了一次把握生命治愈契机的全新路径。在未来规范化的临床实践中，对于腋窝淋巴结广泛受累或伴有多重高危复发因子的患者，临床医生应当客观评估复发风险，积极考虑引入达尔西利联合内分泌方案这一强效、安全且具备极高性价比的中国原研“防线钢闸”，为广大患者锁死复发通道，迈向真正的临床治愈。
参考文献
[1] Zhang P, Xu B, et al. A phase 1 study of dalpiciclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in Chinese patients with advanced breast cancer. Biomark Res. 2021;9:24-33.
[2] Advancements in Dalpiciclib for the Treatment of Breast Cancer Patients: A Review. Breast Cancer Targets Ther. 2022.
[3] Xu B, Zhang Q, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909.
[4] Zhang P, Zhang Q, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(6):646-657.
[5] Dalpiciclib in advanced breast cancer: introducing CDK4/6 inhibitors as a first-line treatment might not be the best strategy - Author’s reply. Lancet Oncol. 2023.
[6] Dalpiciclib induced hepatitis B virus reactivation leading to liver failure: a rare case report and review of the literature. Breast Cancer Targets Ther. 2024.
[7] Next Frontier in HER2+/HR+ Breast Cancer: Leveraging Cell Cycle Control with CDK4/6 Inhibitors. Semin Cancer Biol. 2021.
张有学发布于 10小时前
收藏专家
